Le vieillissement rénal Dr LETAIEF Ahmed Service de Néphrologie - CHU Fattouma Bourguiba Faculté de Médecine Monastir CEC Gériatrie 14/03/2013

PLAN I- Introduction II- Définition III- Rappel IV- Vieillissement rénal physiologique Mécanismes moléculaires et génétiques Modifications structurales Modifications fonctionnelles V- Vieillissement rénal accéléré VI- Conclusion

Introduction Organisme d’un sujet âgé = traits génétiques + usure de la vie + aléas du destin Population gériatrique: de plus en plus nombreuse: en 2100: 11,5 Milliards Hab: >60ans x3 et >80 x10 Tous les organes ne vieillissent pas de façon synchrone Le vieillissement rénal dépend de plusieurs facteurs endogènes et exogènes Le vieillissement rénal se traduit par des modifications anatomiques et fonctionnelles Rein âgé implique une revue des prescription des médicamenteuses et des examens complémentaires à demander

Définition Le vieillissement: processus dégénératif caractérisée par une diminution de la viabilité et une augmentation de la vulnérabilité, et qui s’accroit en même temps que l’âge. La perte de plasticité physiologique adaptative, la réduction des réserves fonctionnelles et la fragilité au stress sont parallèles au vieillissement chronologique et s’installe tout au long de la vie.

Le vieillissement: perte progressive des capacités physiologiques

Introduction Processus impliqués dans le vieillissement: Instabilité chromosomique causée par la raccourcissement des télomères Instabilité du génome mitochondrial Dommages oxydatifs causés par le métabolisme Influence de l’apoptose….. Cell 1999; 96: 291-302

Rappel

Rein normal Chaque individu est doté de 2 reins d’environ 400 grammes chacun, soit un nombre total approximatif de 2 millions de néphrons. Les rôles physiologiques des reins sont nombreux et variés.

Rein normal

Schématisation du néphron

Fonctions endocriniennes du rein

Rôle du SRAA

Vieillissement physiologique

Vieillissement physiologique Le rein est un organe qui ne vieillit pas forcément bien et les études épidémiologiques s'accordent toutes sur l'importance de cette condition qui, en termes de santé publique, va amener à la prise en charge de plus en plus de patients âgés insuffisants rénaux.

Mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le vieillissement rénal

Sénescence rénale Le terme « sénescence rénale » définit un phénotype structurel et fonctionnel propre aux reins âgés. Les « sénescences cellulaire et réplicative » ont trait au phénotype in vitro des cellules somatiques qui ont atteint la limite de leur faculté de réplication, un état qui peut ou non exister pour ces mêmes cellules in vivo.

Raccourcissement des télomères

Raccourcissement des télomères Les télomères sont des séquences d’ADN simple (TTAGGG) répétées à la fin des chromosomes et qui raccourcissent dans les cellules normales en division. Les télomères empêchent les terminaisons des chromosomes d’être confondues avec des cassures d’ADN

Raccourcissement des télomères Les cellules somatiques humaines en culture in vitro ne peuvent subir qu’un nombre limité de divisions. Ce nombre de cycles est appelé le nombre de Hayflick. Il est plus bas pour les cellules de sujets âgés. Les cellules somatiques humaines in vitro possèdent un mécanisme comptant le nombre de fois où elles se sont divisées, une sorte d’« horloge mitotique ». Elles s’arrêtent définitivement lorsque ce nombre est atteint et présentent alors un état de « sénescence réplicative ».

Raccourcissement des télomères Dans les cellules humaines, le raccourcissement des télomères est une phase critique de la sénescence réplicative. En 1973, Olovnikov proposa la théorie des télomères, à savoir que les cellules somatiques sont limitées car elles ne peuvent pas complètement répliquer leurs télomères

Raccourcissement des télomères Les extrémités des télomères peuvent être répliquées grâce à une enzyme, la télomérase, une protéine ribonucléique exprimée dans les populations cellulaires germinales ou immortalisées qui maintiennent constante la longueur des télomères. Les fibroblastes humains en culture n’ont pas de télomérase et ont donc un raccourcissement de leurs télomères à chaque cycle cellulaire. Ils développent donc une sénescence réplicative lorsque la longueur des télomères devient critique.

Mécanisme d’arrêt du cycle cellulaire dans les cellules sénescentes La croissance cellulaire est régulée par l’expression de gènes inhibiteurs du cycle cellulaire et par la répression de régulateurs positifs du cycle. Les kinases dépendantes des cyclines ou cdk reçoivent et intègrent des signaux régulateurs du cycle cellulaire

Stress oxydant et oxyde nitrique (NO) Avec l’âge le nombre et la structure des mitochondries se modifient ayant pour conséquence une augmentation de la production de dérivés actifs de l’oxygène reactive oxygen species (ROS). Ce stress oxydant est responsable de lésions moléculaires et protéiques conduisant à des modifications phénotypiques des cellules tubulaires et mésangiales (hypertrophie, apoptose. . .).

Transforming growth factor-b1 Le transforming growth factor -b1 est impliqué dans l’apparition des modifications de la matrice extracellulaire au cours de l’IRC. Effets multiples : diminution de la prolifération cellulaire épithéliale et mésangiale, Accumulation de collagène dans la MEC par l’augmentation de l’expression des gènes de synthèse du collagène inhibition des protéases. sert d’intermédiaire à de nombreux stimuli tels que l’angiotensine II, les ROS et les advanced glycation end-products (AGE) délétères pour le rein

Dépôts d’advanced glycation end-products (AGE) ou produits de glycation avancée Les dépôts des AGE augmentent dans de nombreux tissus et organes au cours du vieillissement physiologique ou accéléré. Ils participent à la survenue de la dysfonction endothéliale et aux altérations des fonctions cellulaires et tissulaires notamment vasculaires et rénales La fixation d’AGE à leurs récepteurs RAGE provoque une réponse cellulaire pro-inflammatoire, procoagulante et profibrosante néfaste au maintien des fonctions cellulaires

Vieillissement rénal et influence génétique Le genre est un des déterminants de la progression du déclin rénal au cours du vieillissement Les lésions rénales semblent favorisées par la production d’androgènes, la castration ayant à l’opposé un effet protecteurAm J Kidney Dis 1989;13:290-8 La mutation du gène Klotho, fortement exprimé dans le rein, est associée à un phénotype de vieillissement sévère proche de la progeria humaine Nature 1997;390:45-51 En cas d’IR l’expression de Klotho est fortement réduite et cela peut entraîner des lésions rénales mimant un « vieillissement accéléré »

Modifications structurales

Modifications morphologiques Vieillissement: réduction de la taille (20-30 %) et du volume du rein (40 %) essentiellement aux dépens du cortex (Am J Roentgenol 1993 ;  160 : 83-86) La diminution de la taille est liée à la disparition des glomérules(une ischémie progressive par oblitération des capillaires). Cette réduction néphronique peut atteindre 30 % des glomérules à 80 ans (Virchows Arch A Pathol Anat Histol 1980 ;  387 : 271-277) Les tubules se raréfient également, entraînant des altérations fonctionnelles

Sténose de l’artère rénale

Rein d’un sujet âgé

Modifications structurales 2 particularités du rein âgé : - observation de cicatrices sur les pièces d’autopsies - présence fréquente et sans conséquence de kystes simples J Pathol 2007;211:198-205 > 30 % des patients de plus de 70ans sont porteurs de kystes J Am Soc Nephrol 2009 ;  20 : 1874-1876

Histologie

Histologie Modifications du lit vasculaire : Sclérose des capillaires glomérulaires superficiels Épaississement des parois capillaires et redistribution du flux vers les glomérules juxta médullaires

Histologie Dépôts sous endothéliaux artériolaires pré- glomérulaires épaississement de l’intima hypertrophie de la média des artères de petit calibre.

Modifications morphologiques En microscopie électronique: les membranes basales glomérulaires et tubulaires sont épaissies avec accumulation de collagène. Les parois vasculaires présentent des dépôts hyalins sous-endothéliaux associés à une hypertrophie de la media et une augmentation de l'intima, amenant à une réduction de la lumière responsable d'un défaut d'apport sanguin et d'une augmentation de pression.  Kidney Int 1972 ;  2 : 224-230

Modifications fonctionnelles

Modifications fonctionnelles Diminution du DFG de 0,5 à 1 mL/min/1,73 m2 en moyenne par an à partir de 40 ans J Gerontol 1976;31:155-63 Le flux sanguin rénal diminue progressivement de 10% par décade à partir de 40 ans. Une augmentation d’1 mm de l’épaisseur artérielle s’accompagne d’une augmentation moyenne de 1,6 mmHg de la pression artérielle Modifications tubulaires La capacité des reins à concentrer ou à diluer les urines diminue au cours du vieillissement

Modifications fonctionnelles Diminution progressive du DFG liée à un ensemble d'altérations modulant l'autorégulation rénale. Le débit sanguin rénal du sujet jeune qui est estimé à 600 ml/min décroît à partir de l'âge de 40ans d'environ 10 % tous les dix ans pour atteindre en moyenne 300 ml/min à 80ans   Kidney Int 2003 ;  64 : 1417-1424 

Modifications fonctionnelles Les altérations de l'hémodynamique rénale participent également à la modification de la morphologie rénale. La réduction d'apport sanguin au cortex entraîne une glomerulosclérose puis une fibrose du cortex expliquant en partie la réduction néphronique.

Modifications fonctionnelles Les taux plasmatiques des différents ions (sodium, potassium, chlore, calcium, phosphore) ne sont pas modifiés chez les patients âgés à l'état basal, mais il existe une altération des mécanismes d'adaptation liée essentiellement aux modifications tubulaires. Ces altérations sont à l'origine de problèmes dans certaines situations « à risque », avec des répercussions parfois sévères.

Vieillissement rénal accéléré Le vieillissement physiologique est accéléré par de nombreux facteurs tels que: - le sexe masculin, - les facteurs de risque vasculaire, - le poids de naissance (corrélé au nombre de néphrons), - la prématurité (gêne le développement du rein), - le terrain génétique, - l'alimentation, - le tabac, - les épisodes d'insuffisance rénale aiguë - l'existence d'une néphropathie surajoutée (protéinurie)  Age 2011 ;  33 : 261-274; Reprod Sci 2011 ;  18 : 322-333 

Certaines problématiques posées par le vieillissement rénal

Conclusions: Vieillissement rénal Importantes modifications de la structure et de la fonction rénale Distinction difficile entre lésions dues à des maladies spécifiques ou simple vieillissement Tout patient âgé doit être considéré comme un « insuffisant rénal » potentiel

« Le sujet âgé est un insuffisant rénal qui s’ignore… et que l’on (y compris les médecins) ignore »… mais il existe de beaux vieillards.