Tumeurs Hypophysaires M. Boudissa Bejaia: 2012

Introduction Les adénomes hypophysaires sont des tumeurs bénignes, monoclonales, représentent environ 15 % des tumeurs intracrâniennes. Les carcinomes hypophysaires sont rares, avec une prévalence estimée a 0.2 % des tumeurs hypophysaires. Evolution tumorale souvent lente (plusieurs années). Environ 2/3 de ces tumeurs sont sécrétantes (PRL et/ou GH le plus souvent). Prévalence était de 94 ±19 cas pour 100 000 habitants, Adénomes les plus fréquents: prolactinomes, Somatotropes, Gonadotropes, Corticotropes, Thyréotropes, non sécrétant. Sexe: Femme (66 %), Age: 40 ans.

Clinique Les TH se caractérise par un double syndrome. - Tumoral, - Endocrinien. A/ Syndrome tumoral: Variable selon le volume de la tumeur. Le microadénome enclos (< 10 mm ) est cliniquement muet. Le Macroadénome (> 10 mm) provoque : - Des céphalées frontales, bitemporales, rétro-orbitaires par HIC. - Selon l’expansion: Vers le bas: dans le SS = épistaxis, écoulement du LCR, méningite par septicité du SS. Latéral: vers le S caverneux = paralysie du III, IV, VI, névralgie faciale. Vers le haut: chiasma = hémianopsie bitemporal, quadranopsie, hémianopsie latérale homonyme, baisse de l’acuité visuelle.

1/ Adénome à Prolactine: Clinique B/ Syndrome Endocrinien: 1/ Adénome à Prolactine: Sécrétion de PRL en excès, 80 % chez la femme, Adolescent: Retard pubertaire, Aménorrhée Iere ou Ière, Adulte: - 80 % femme > 20 ans, - 80 à 90 % des cas Aménorrhée Galactorrhée, - 7 à 10 % Galactorrhée isolée, - Stérilité: Anovulation, sans aménorrhée. Chez l’homme: - DC souvent tardif, Sd tumoral (70 %) ou I.A.H - Impuissance érectile (source d’infertilité).

Biologie Statique: PRL Basale (8h à jeun): Supérieure à 100 ng/ml, Dynamique: - Test au TRH négatif, - Test au métoclopramide (primpéran) négatif.

Radiologie TDM. HH Micro ou Macroadénome et ses expansions éventuelles. IRM .HH

DC Différentiel 1/ Grossesse: 10 fois la Nle (100 à 200 ng/ml), 2/ Lactation: - réflexe de succion du mamelon, - l’aménorrhée peut persister tant que dure l’allaitement, - Aménorrhée-Galactorrée 3 mois après la fin de l’allaitement (Sd de chiari- Fromel) = recherchez un prolactinome, 3/ Mécanique: - Section neurochirurgicale de la tige hypophysaire, - Compression tumorale (déconnection), - Arachnoidocèle = selle vide ou vidée. 4/ Pharmacologique: - TRTs neuroleptiques, chlorpromazine, halopéridol, sulpiride, métoclopramide, - TRTs oestroprogestatifs. 5/ Hypothyroidie Iere. 6/ Adénomes mixtes.

Traitement Le TRT est exclusivement médical par: Bromocriptine = Parlodel: - Cp à 2,5 mg - Dose = 3 à 12 Cp / J milieu des repas. - Effet II = nausées, vomissement, hypotntion. - Arrét si grossesse et allaitement. Cabergoline = Dostinex: - Cp à 0,5 mg, - Dose = 1 mg à 4 mg / semaine, - Bonne tolérance, - Indiqué en 1ere intention ou si résistance à la bromocriptine, - Arrét si grossesse ou allaitement, - Faire un écho-cœur avant et pendant le TRT (risque de valvuloplastie?).

Adénome Somatotrope Acromégalie.

2/ Adénome Somatotrope Acromégalie. Adénome hypophysaire secrétant la GH (STH) en excès, 30 % des adénomes hypophysaire, 2/3 des cas sont des femmes, Incidence de 3 à 4 cas par million et par an, Diagnostic est souvent fait avec retard (4 à 10 années, voire plus), en moyenne à 40 ans, Motif de consultation: Dysmorphie, Aménorrhée II, impuissance, céphalée, trouble visuels, Douleurs ostéoarticulaires, diabète sucré.

Clinique Syndrome dysmorphique Extrémités (mains, pieds) sont élargies, Doigts sont élargis, épaissis, boudinés, Peau de la paume des mains et de la plante des pieds est épaissie (Fig. 1). Le patient a dû, au cours des dernières années, faire élargir bague ou alliance et changer de pointure. Le visage est caractéristique: - nez est élargi, épaissi, - pommettes sont saillantes, - front bombé, les lèvres épaisses, - rides sont marquées, - La peau, très épaissie au niveau du front, peut donner un aspect cérébriforme, - On note une tendance au prognathisme.

Clinique Signes fonctionnels • sueurs, surtout nocturnes, malodorantes ; • céphalées (que l’adénome hypophysaire soit volumineux ou non) ; • paresthésies des mains, voire authentique syndrome du canal carpien (20 et 50 %), • douleurs articulaires (30 à 70 %). Modifications cutanées L’hyperhydrose avec peau grasse touchent près de 70 % des patients. L’épaississement de la peau est lié à des dépôts de glycosaminoglycanes et à une augmentation de la production de collagène au niveau du tissu conjonctif. Modifications osseuses Cyphose dorsale haute avec hyperlordose lombaire compensatrice, Thorax est déformé: saillie de la portion inférieure du sternum (thorax en « tonneau »). Viscéralomégalie. Cœur (cardiomégalie), thyroïde (goitre 25 à 90 %), foie (HPM), larynx (raucité de la voix),

Diagnostic d’Acromégalie Mesure de la GH et IGF1 Supérieure à 0,4 μg /L ou (1,2 mUI /L), HGPO doit être pratiquée. IGF-1 est augmentée (pour l’âge et le sexe). Si la valeur la plus basse (nadir) de GH au cours de l’HGPO est supérieure à 1 μg /L (3 mUI /L), l’acromégalie est confirmée. Paradoxale, l’HGPO peut stimuler la sécrétion de GH (10 % des acromégales). La PRL est élevé dans 50 % des cas soit: Adénome mixte ou par déconnection.

Diagnostic d’acromégalie Suspicion clinique d'acromégalie GH basale, « à la volée » et IGF-I GH < 0,4 μg l-1 GH > 0,4 μg l-1 et IGF-I normale ou IGF-I Acromégalie éliminée HGPO Nadir < 1 μg l-1 Nadir > 1 μg l-1 Acromégalie confirmée

Évaluation tumorale Imagerie Troubles visuels: Champs visuel, acuité visuelle, FO. Imagerie Radiographie de la selle turcique Augmentation de la taille de la selle (profile), L’IRM est actuellement l’examen neuroradiologique de prédilection pour tous les adénomes hypophysaires et en particulier pour l’acromégalie. Souvent les adénomes somatotrope sont invasifs.

IRM microadénome apparaît hypo-intense par rapport au reste du parenchyme cérébral. Absence d’image évidence d’adénome ou aspect d’hypophyse bombée

IRM Macroadénome : À gauche, avant injection de gadolinium ; à droite, après injection.

Radiologie Hypertrophie de la voute crânienne Hypertrophie des sinus frontaux et sphénoïdaux, Elargissement des interlignes articulaires interphalangiennes Hypertrophie des parties molles des mains et des pieds (coussinet plantaire), Cyphose dorsale et élargissement antéropostérieur des corps vertébraux Ostéoporose et ostéophytose

Evolution et Complications L’évolution spontanée est progressive avec: Dysmorphie, crises sudorales, douleurs articulaires, HTA, diabète sucré. Complications Ostéo-articulaire: Rhumatisme Acromégalique avec ostéophytose exubérante (Rachis), CV: Cardiomégalie, HTA, ICG ou Globale, Cardiomyopathie, Rénale: Lithiase réno-urétérale liée à l’hypercalciurie, Nerveuse: Neuropathie hypertrophique (syndrome du canal carpien),

Evolution et Complication Complications Métabolique: Diabète sucré insulino-résistant. Respiratoire: Apnées du sommeil (60-80 %) le DC devant: Ronflements (78 %), somnolence diurne (51 %), endormissement matinal, Céphalées matinales (16 %). Digestive: prévalence élevée de polypes coliques dont on sait qu’ils peuvent dégénérer. 45 % des patients acromégales auraient des polypes coliques. Le risque relatif de cancer colique est vraisemblablement de 2 à 3 sup à la population générale. Coloscopie doit être effectuée vers l’âge de 50 ans.

Traitement Les objectifs thérapeutiques sont: Soulager les symptômes, Réduire le volume de la tumeur hypophysaire, Éviter la récidive tumorale, Améliorer la morbidité et la mortalité au long cours de l’acromégalie. Pour cela il faut que: - GH sous HGPO = 1 μg /l soit 3 mUI /l. - IGF1 normalisée.

Traitement TRT chirurgical : première intention. Voie transsphénoïdale le plus souvent, Normalisation de GH et IGF1 n’est obtenue que dans 40 à 70 % des cas environ, les microadénomes ont beaucoup plus de chances d’être guéris, Le taux de succès est d’autant meilleur que les concentrations de GH sont basses, inférieures à 10 μg /L – 30 mUI /L) et de l’expérience du chirurgien Le succès chirurgical est soigneusement évalué au 3e mois postopératoire. Si la chirurgie est impossible ou contre indiquée on a recours à un TRT complémentaire par radiothérapie et/ou TRT médical.

Traitement 50 Gy en moyenne, fractionnée en une vingtaine de séances, Radiothérapie Irradiation externe centrée sur la tumeur, 50 Gy en moyenne, fractionnée en une vingtaine de séances, Des irradiations plus focalisées (radiochirurgie, radiothérapie stéréotaxique, « gammaknife», Normalisation de l’IGF-1 sont obtenues, suivant les séries, chez 5 à 60 %, La radiothérapie s’accompagne d’une IAH, d’importance variable, dans 80 à 100 % des cas après 10-15 ans,

Traitement Traitement médical 1/ Agonistes dopaminergiques La bromocriptine diminue modestement les symptômes de l’acromégalie et la concentration de GH mais ne normalise l’IGF-1 que dans 10 % des cas. La Cabergoline serait plus efficace. 2/ Analogues de somatostatine Freinent la sécrétion de GH en se liant aux récepteurs de la somatostatine (SA) via les sst2 et 5, induisent leurs effets antisécrétoires et antitumoraux. Somatuline® LP 30 mg la première forme-retard disponible, administré tous les 10 à 14 jours par voie IM, Somatuline® LP 60, 90 ou 120 mg = forme retard = Autogel : 1 fois / mois, Sandostatine® LP (10-20 ou 30 mg) est la formulation retard de l’octréotide: 1 fois / mois.

Traitement Analogues de somatostatine Efficacité: Abaissement des concentrations de GH à moins de 2 μg/ l (5 mui/ l) chez 60 à 70 % des patients, Normalisation de l’IGF-1 dans 50 à 80 % des cas, SA ont également des effets sur le volume tumoral qui est réduit chez 20 à 70 % des Inconvénients : Poursuivis indéfiniment car ils sont purement suspensifs sur l’hypersécrétion de GH, Ils sont aussi responsables d’effets secondaires digestifs: LV dans 10 à 20 % des cas, leur coût est élevé.

Traitement Antagoniste de GH : le pegvisomant (Somavert®) Action périphérique, en bloquant les effets de la GH sur ses organes cibles, par liaison aux récepteurs de la GH, Il empêche la dimérisation, ce qui bloque la transduction du signal GH, et inhibe donc l’activité de la GH, en particulier la production d’IGF-1. Les concentrations de GH ne peuvent être utilisées pour évaluer l’efficacité du TRT. On se sert de la mesure de l’IGF-1 pour apprécier l’efficacité du TRT. Administré de manière quotidienne, par voie s.c.,

Traitement Antagoniste de GH Dose de 10, 15 ou 20 mg, voire plus, La dose étant adaptée à la réponse hormonale (normalisation de l’IGF-1). Efficacité est remarquable : plus de 90 % des patients normalisent leur IGF-1. Pour l’instant, ce TRT est réservé aux échecs des SA.

Choix entre Radiothérapie et TRT Médical Si le TRT chirurgical n’a pas permis une guérison de l’acromégalie, on recommande: 1/ Traitement médical par les SA. 2/ En cas d’échec(SA) on proposer un essai de traitement par pegvisomant, mais Le coût de ces traitements (prolongés indéfiniment ?) doit être mis en balance avec les risques de la radiothérapie. 3/ Radiothérapie.

Pronostic et évolution L’acromégalie est associée à une surmortalité: 60 % des patients décèdent de pathologies cardiovasculaires, 25 % de complications respiratoires (SAS), 15 % de cancer. La survie des patients acromégales non traités serait réduite de 10 ans environ. La concentration de GH obtenue après TRT est le meilleur indice prédictif de survie, et cela, indépendamment du type de complications. Si la concentration de GH est < à 2 μg /L et normalisation de l’IGF-1, la mortalité redeviennent similaires à ceux de la population générale appariée.

Adénomes Thyréotropes

Clinique Les adénomes thyréotropes sont rares, et représentent 0,5 à 2 % des AH. Actuellement, les adénomes thyréotropes sont plus fréquemment et plus précocement diagnostiqués grâce : Dosage de la TSH de 2e ou 3e Génération lors du bilan de toute thyréotoxicose, Progrès de l’imagerie hypophysaire. âge: 11 à 85 ans (moyenne entre 40 et 45 ans), Sex-ratio = 1 Thyréotoxicose (73 %) d’installation progressive, Il n’y a pas de signe associé d’auto-immunité (ni myxœdème prétibial, ni acropathie thyroïdienne) Exophtalmie unilatérale par envahissement orbitaire par l’adénome hypophysaire.

Clinique Le goitre est présent dans plus de 90 % des cas, homogène ou hétéronodulaire, Une transformation maligne du goitre est rare, Le diagnostic est fait au cours du bilan d’une pathologie hypophysaire : - Adénomes hypophysaires mixtes, - Insuffisance antéhypophysaire ou un hypogonadisme, - Syndrome tumoral hypophysaire,

Biologie Exploration basale. TSH détectable, normale ou augmentée, Augmentation des fractions libres des hormones thyroïdiennes (T4l, T3l), Explorations dynamiques. La TSH: - Ne répond pas à l’injection de TRH chez 92 % des patients, - Ne répond pas chez 82 % des patients lors du test de freination par la T3, - diminue chez 94 % des patients après l’injection sous cutanée d’octréotide (100 - 250 μg), - Diminue chez 25 % des patients après la prise bromocriptine,

Radiologie L’imagerie par résonance magnétique (IRM) de la région sellaire est l’examen de première intention. Macroadénome hypophysaire chez 70 à 75 % des patients Extension suprasellaire (71 %), Envahissement du sinus sphénoïdal (45 %) ou du sinus caverneux (39 %),

Traitement Le TRT doit : D’une part restaurer l’euthyroïdie, D’autre part entraîner la disparition du syndrome de masse hypophysaire. A/ TRT Médical. Restaurer l’euthyroidie par: - ATS, - ß –bloqueurs (Avlocardy), - Analogues de la somatostatine (↘la TSH 90 à 95 % des cas, T4 et T3 Nle ¾ cas)

Traitement B/ TRT Chirurgical. Adénomectomie par voie rhinoseptale ou exceptionnellement par voie sous-frontale selon le volume de l’adénome. Disparition du syndrome de Masse dans 30 à 40 % des cas, L’euthyroïdie chez 20 à 25 % des patients malgré une exérèse partielle,. Échec fonctionnel et tumoral chez 25 à 30 % des patients. TRT Radiothérapique. Radiothérapie conventionnelle, Radiothérapie focalisée (gamma knife).

Adénomes hypophysaires gonadotropes

Introduction L’application des techniques d’immunocytochimie a permis de montrer que la majorité des adénomes « cliniquement non fonctionnels » (chromophobes en histologie classique) sont, en fait, des adénomes sécrétant des gonadotrophines. Occupent maintenant la 4eme place (PRL, GH, ACTH, Gonadotrope), 15 % des adénomes hypophysaires opérés, l’incidence annuelle est de de 3-5 nouveaux cas par million.

Clinique. Aucune manifestation clinique caractéristique. souvent à l’occasion: - D’un syndrome tumoral - De signes d’insuffisance antéhypophysaire, - Aménorrhée (♀), impuissance (♂) Quatrième ou la cinquième décennie, Plus souvent chez des hommes (sex-ratio : 2 / 1)

Imagerie hypophysaire Quasi exclusive, des macroadénomes, Heureusement plus souvent enclos (2/3 des cas) qu’invasifs. Biologie Souvent non spécifique. Chez les ♂ 50% excès de la FSH, de la LH et/ou leurs sous-unités, Chez la ♀: Avant la ménopause, cette éventualité est plus rare (30 % environ) ; Après la ménopause, il est beaucoup plus difficile d’évaluer le caractère « fonctionnel » ou « silencieux » des adénomes gonadotropes. Intérêt capitale de l’IMMUNOHISTOCHIMIE.

Traitement A/ Chirurgie La chirurgie par voie transsphénoïdale est le traitement de première intention. Amélioration campimétrique (AV, CV) chez plus 50 % des patients. Normalisation de FSH, LH est quasi consente. Si récidives post chirurgicales (< 30 %) = justifiant une radiothérapie complémentaire. B/ Traitement médical. Malheureusement, les résultats sont, dans l’ensemble, décevants.

Adénomes Hypophysaires Non Fonctionnels Clinique: Syndrome tumoral crânien isolé. Biologie: Seule parfois : ↑ PRL (déconnection) Imagerie hypophysaire: Quasi exclusive, des macroadénomes, souvent invasifs surtout chez ♂. Traitement: La chirurgie par voie transsphénoïdale est le traitement de première intention. Histologie: Immunohistochimie négative sur (FSH, LH, TSH, PRL, ACTH, GH).

Fin