UE HORMONO-REPRODUCTION MEDICAMENTS HYPOLIPEMIANTS Michel ANDREJAK 6 mars 2013

Epidémiologie Hypercholestérolémie = dyslipidémie la plus fréquente. France : 37% des 35-64 ans(1). Hypolipémiants ont représenté près d’1 milliard d’euros en montants remboursés en 2008 (statines 76%). Corrélation établie de longue date entre dyslipidémies et risque accru de maladies cardiovasculaires liées à l’athérosclérose. (1) Ferrieres 2009.

Cholestérol et morbidité cardiovasculaire

LDL-C et événements CV Circulation 2004; 110: 227-239 4 Log-linear relationship between LDL-C levels and relative risk for CHD. This relationship is consistent with a large body of epidemiological data and with data available from clinical trials of LDL-lowering therapy. These data suggest that for every 30-mg/dL change in LDL-C, the relative risk for CHD is changed in proportion by about 30%. The relative risk is set at 1.0 for LDL-C40 mg/dL. Circulation 2004; 110: 227-239 4

Métabolisme des lipides simplifié LPL Chyloµ HDL2 HDL3 LCAT R Apo E FOIE Cellule périphérique R LDL VLDL IDL LDL LPL Apo B100 HL Apo E Remnants Apo E Apo A1 R LDL 5

Métabolisme des lipoprotéines hépatiques Métabolisme des LP d’origine hépatique. Les flèches épaisses indiquent les voies préférentielles. Les VLDL naissants sont secrétés par l’apparail de Golgi. Ils acquièrent des apolipoprotéines C aditionnelles et de l’apo E à partir des HDL. Les VLDL sont transformées en reliquats VLDL (IDL) par lipolyse grace à la LPL située dans les vx des tissus périphériques. Au cours de ce processus, les aopolipo C et une fraction des apo E sont retransformées en HDL. Certains reliquats des VLDL sont transformés en LDL par perte supplémentaire en TG et une perte d’apo E. Une voie majeure de dégragdation des LDL implique l’endocytose des LDL par les R LDL dans le foie et les tissus périph et dont l’apo B100 est le ligand 6

Le cholesterol: Synthèse et absorption Cholesterol alimentaire (~300–700 mg/j) Synthèse hépatique (~800 mg/j) Cholesterol biliaire (~1000 mg/j) Tissus extra hépatiques Absorption (~700 mg/j) Intestin Cholesterol is derived from two sources, namely, synthesis and absorption. Cholesterol is synthesized in all tissues, including the liver (liver biosynthesis), intestine, adrenal cortex, and reproductive tissues. Cholesterol in the intestinal pool is derived from dietary and biliary sources and is absorbed from the intestine and then transported to the liver.6,7 It has been estimated that for an individual on a low-cholesterol diet, hepatic production of cholesterol averages about 800 mg daily to replace bile salt and cholesterol loss through the feces.7 Approximately 1000 mg of cholesterol is secreted by the liver into the bile. Cholesterol consumption varies depending on diet but typically ranges from 300 to 700 mg daily.3,8 Thus, approximately 1300 to 1700 mg of cholesterol passes through the intestines daily,8 up to half of which is absorbed.1,9 Acides biliaires et sterols neutres (~700 mg/j) 7

Le cholestérol Cholesterol Cholesterol sérique cellulaire Alimentation Biosynthèse Inhibiteurs de l’absorption intestinale de cholestérol Inhibiteurs de l’HMG CoA-reductase LDL-R Cholesterol cellulaire Cholesterol sérique Acides biliaires Hormones, stockage Re-absorption Fibrates Intestin Résines chélatrices des acides biliaires Catabolisme des lipoprotéines Selles 8

Les différents médicaments hypolipémiants Statines (inhibiteurs de l’ HMG CoA réductase). Inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol : ézétimibe. Fibrates. Résines chélatrices des acides biliaires : colestyramine. Acide nicotinique. Autres : acides gras polyinsaturés

Médicaments hypolipémiants Statines

Inhibiteurs de l’HMG- CoA-reductase = Statines Suffixe DCI: -vastatine Atorvastatine Tahor® Fluvastatine Fractal®, Lescol® Pravastatine Elisor®, Vasten® Rosuvastatine Crestor® Simvastatine Lodales®, Zocor® 11

Inhibiteurs de l’HMG-CoA-reductase -mécanisme d’action Site d’action des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase et des résines fixant les acides biliaires utilisés dans le ttt des dyslipidémies. Les récepteurs LDL sont augmentés par le traitement avec les résines et les inhibiteurs de l’HMG-CoA Les statines sont des analogues structuraux de l’HMG-CoA réduite intermédiaire 12

Inhibiteurs de l’HMG-CoA-reductase -mécanisme d’action O CH3 O CH3-C-SCoA -OOC-CH2-C-CH2-C-SCoA OH acetyl coenzyme A 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA HMG CoA reductase CH3 Site d’action des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase et des résines fixant les acides biliaires utilisés dans le ttt des dyslipidémies. Les récepteurs LDL sont augmentés par le traitement avec les résines et les inhibiteurs de l’HMG-CoA Les statines sont des analogues structuraux de l’HMG-CoA réduite intermédiaire -OOC-CH2-C-CH2-CH2-OH OH mevalonate cholesterol 13

Métabolisme des lipoprotéines hépatiques Métabolisme des LP d’origine hépatique. Les flèches épaisses indiquent les voies préférentielles. Les VLDL naissants sont secrétés par l’apparail de Golgi. Ils acquièrent des apolipoprotéines C aditionnelles et de l’apo E à partir des HDL. Les VLDL sont transformées en reliquats VLDL (IDL) par lipolyse grace à la LPL située dans les vx des tissus périphériques. Au cours de ce processus, les aopolipo C et une fraction des apo E sont retransformées en HDL. Certains reliquats des VLDL sont transformés en LDL par perte supplémentaire en TG et une perte d’apo E. Une voie majeure de dégragdation des LDL implique l’endocytose des LDL par les R LDL dans le foie et les tissus périph et dont l’apo B100 est le ligand 14

EFFETS DES STATINES Conséquences d’une inhibition compétitive de l’HMG-CoA2 réductase enzyme-clé de la synthèse du cholestérol effets le plus marqué =  LDL-c (défini comme la cible thérapeutique principale – 20 à – 50 %) baisse plus discrète des triglycérides - 5 % sauf si hyperlipidémie mixte ( - 30 %) augmentation (+ 5 à + 10 % du HDL-c ) effets indépendants de la baisse du LDL cholestérol ? (effets « pléïotropes ») = amélioration de la fonction endothéliale ? Sur l’inflammation ? La coagulation ? La stabilité de la plaque d’athérome.

Statines - Pharmacocinétique Absorption : Voie orale, de préférence le soir (activité maximale de l’HMG CoA réductase la nuit). Distribution : RAS. Elimination : Biotransformation hépatique, important effet de premier passage hépatique (métabolisme hépatique prépondérant), Simvastatine et atorvastatine : biotransfor- mation par CYP 3A4. Pour la lovastatine et la simvastatine, ce sont les métabolites qui sont actifs. Ils représentent la principale classe des hypolipémiants. Propriétés pharmacocinétiques Compte tenu de la biosynthèse diurne du cholestérol, prise de préférence le soir, résorption augmentée avec les repas. Principaux médicaments inhibiteurs des cyt450 : Les antifongiques azolés Kétoconazole, itraconazole, voriconazole Les ARV inhibiteurs de la protéase Les macrolides Erythromycine, clarithromycine, josamycine Les antagonistes calciques Diltiazem, vérapamil + le jus de pamplemousse 16

LDL-c cible sous statines 0 FdR 2,2 g/l 1 FdR 1,9 g/l 2 FdR 1,6 g/l 3 FdR 1,3 g/l Événement CV préalable ex : AVC, infarctus, AOMI 1 g/l

STATINES, INTERACTIONS Surtout simvastatine, à un degré de moins atorvastatine Avec inh CYP 3A4 Antiprotéases Macrolides Antifongiques azolés Pas d’interactions pharmacocinétiques pour la pravastatine Associations déconseillées : avec fibrates, risque majoré de rhabdomyolyses

Statines - Indications Hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixtes (type IIb). Antécédents de maladie coronaire, d‘AVC, d'artériopathie périphérique avec ou sans dyslipidémie associée (en fonction d’un LDC cible défini dans les recommandations de bon usage). Diabète avec haut risque cardiovasculaire, avec ou sans hyperlipidémie associée. Indications cliniques basées sur des études cliniques d'intervention (cf Pharmacodynamie) : Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients ayant des antécédents de maladie coronaire avérée, d'accident vasculaire cérébral, d'artériopathie périphérique avec ou sans hyperlipidémie associée. Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques sans antécédents coronariens ni cérébrovasculaires ayant un haut risque cardiovasculaire avec au moins un des facteurs de risque suivants (hypertension, âge ≥ 65 ans, créatinine élevée, tabagisme présent ou passé), avec ou sans hyperlipidémie associée. Dans les études cliniques 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) et HPS (Heart Protection Study), le traitement par simvastatine a permis de réduire significativement la mortalité totale, le risque d'événements coronaires graves et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques (cf Pharmacodynamie). - Indications biologiques : Comprimé à 5 mg : Hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixtes (type IIb) en complément d'un régime adapté et assidu. Comprimés à 20 mg et à 40 mg : Hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixtes (type IIb et III) en complément d'un régime adapté et assidu. Pour ces indications, la poursuite du régime est toujours indispensable 19

Statines – Effets indésirables D’abord musculaires. Cause du retrait de la cérivastatine. Dose-dépendants. Myalgies avec ou sans  CPK avec ou sans diminution de la force musculaire, « myopathie » si CPK > 10 N, rhabdomyolyse = libération de myoglobine avec risque d’insuffisance rénale aiguë. Polyneuropathies (sensitives, sensitivo-motrices), arthalgies Élévation des transaminases. En fait, très rares atteintes hépatiques. Troubles digestifs : constipation, nausées. Fréquences sont doses-dépendantes.

Bon usage des statines CI chez la femme enceinte. Surveillance hépatique (transaminases). Pas de suivi systématique des CPK sauf si symptomatologie musculaire. Connaître le risque d’interactions médica- menteuses. Prise de préférence le soir (activité maximale HMG CoA réductase surtout la nuit).

Statines - Précautions d'emploi Surveillance des enzymes hépatiques au départ, puis tous les 2 à 4 mois (1 an). Arrêt si concentrations > 3 fois la normale. En cas de signes d’atteinte musculaire, dosage de CPK. Arrêt si concentrations > à 3 fois la normale. Risque musculaire supérieur en association avec un fibrate. Grossesse : contre-indication. La découverte d'une grossesse survenue sous traitement par la pravastatine nécessite d'interrompre le traitement (cf Grossesse/Allaitement). En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase. - Surveillance des tests hépatiques : Comme avec les autres agents hypolipidémiants, des élévations modérées des transaminases hépatiques ont été observées chez certains patients. Dans la majorité des cas, les transaminases hépatiques sont revenues aux valeurs initiales sans avoir nécessité l'arrêt du traitement. La signification de ces élévations n'est pas actuellement connue. Elles paraissent cependant justifier : un contrôle périodique des transaminases pendant la première année de traitement et à intervalles plus rapprochés en cas d'élévation de celles-ci ; l'arrêt du traitement devant une augmentation persistante des ASAT et des ALAT au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale. Chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique ou chez les sujets cirrhotiques, la pravastatine sera administrée avec précaution. - Effets musculaires : Des élévations légères et transitoires des taux plasmatiques de la créatine phosphokinase (CPK) d'origine musculaire peuvent être observées chez les patients recevant de la pravastatine, mais elles n'ont habituellement pas de retentissement clinique. Le traitement par les inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase s'associe rarement à la survenue d'atteintes musculaires. Devant des signes cliniques évocateurs (douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire), un dosage de la CPK d'origine musculaire sera pratiqué. Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (taux supérieurs à 5 fois la normale) ; dans ces conditions, le traitement doit être arrêté. Le risque d'atteinte musculaire au cours d'un traitement par un inhibiteur de l'HMG Co-A réductase est majoré par l'administration simultanée d'un traitement immunosuppresseur tel que la ciclosporine et par l'association à un fibrate (cf Interactions). Le traitement par inhibiteur de l'HMG Co-A réductase devra également être interrompu ou arrêté en cas de survenue d'un facteur prédisposant à l'apparition d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (infection aiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, perturbations métaboliques, endocriniennes ou électrolytiques sévères, épilepsie non contrôlée). - Enfants : L'efficacité de la pravastatine n'ayant pas été démontrée chez les patients de moins de 18 ans, son utilisation ne peut actuellement être conseillée. 22

Statines : 6% de réduction supplémentaire des taux de cholestérol-LDL pour chaque doublement de doses Jones Am J Cardiol 1998 Davidson Am J Cardiol 1997

Inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol : ézétimibe Médicaments hypolipémiants Inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol : ézétimibe

Mécanisme d’action : Ezétimibe Prise d’un analogue fluorescent du cholestérol dans l’intestin grêle Localisation du 125I-gluc-ezetimibe dans l’intestin grêle Points: 1. Section through the jejunum of a hamster fed a fluorescent analog of cholesterol two hours earlier. 2. Observe uptake of the cholesterol by the absorptive epithelial cells, the enterocytes. 3. Goblet cells interspersed between the enterocytes do not take up cholesterol. 4. Suggests a specific process for cholesterol uptake. Le cholestérol est absorbé spéci-fiquement par les entérocytes L’ézétimibe agit au niveau de la bordure en brosse de l’intestin grêle Sparrow, et al. J. Lipid Res 1999:10;1747

Mécanisme d’action : Ezétimibe Bile Alimentation HMG-CoA Cholestérol Chylomicrons/VLDL Cholestérol EZETIMIBE VLDL IDL LDL

Ezétimibe - Spécialités disponibles EZETROL*, Cp à 10 mg Ezétimibe + Simvastatine INEGY*

Ezétimibe

Indication Ezétimibe Il est prescrit en 2ème intention dans : l'hypercholestérolémie primaire, l'hypercholestérolémie familiale homozygote.

Ezétimibe Voie orale, bonne tolérance, discussion sur un risque peu probable d’augmentation de cancers. Indiqué en seconde intention en association avec les statines. Surveillance hépatique en association avec les statines. Voie orale, bonne tolérance, discussion sur un risque peu probable d’augmentation de cancers. L’essai SEAS réalisé chez des patients proteurs d’un rétrécissement aortique modéré asymptomatique suivis 4,3 ans en moyenne a montré : aucun bénéfice cardiovasculaire clinique mais cancers plus fréquents sous ezetimibe (10 mg)+simvastatine 11,1 % versus 7,5 % avec le placebo. P<0.05. Une métanalyse de suivi à 3 ans sur 20 000 patients n’a rien montré. Le doute reste donc Inhibent de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle. Diminution des apports au foie du cholestérol intestinal Classe pharmacothérapeutique : autres réducteurs du cholestérol et des triglycérides (code ATC : C10AX09). Ezetrol appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiants qui inhibent de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Ezetrol est utilisé par voie orale. Le mécanisme d'action diffère de celui des autres classes d'agents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés de l'acide fibrique et stanols végétaux). L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément avec des mécanismes distincts entraînent une diminution complémentaire du cholestérol. Le mécanisme d'action de la molécule n'est pas complètement élucidé. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré que l'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo. Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont été réalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [ 14C]-cholestérol mais n'a pas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D. Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le taux de Cholestérol total et LDL-cholestérol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholestérol. Des études visant à démontrer l'efficacité d'Ezetrol dans la prévention des complications de l'athérosclérose ne sont pas encore terminées. - Essais cliniques : Des études cliniques contrôlées ont montré que, chez des patients ayant une hypercholestérolémie, l'ézétimibe, seul ou en association avec une statine, diminue significativement le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de basse densité), les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité). - Hypercholestérolémie primaire : Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 8 semaines, 769 patients ayant une hypercholestérolémie déjà traités par une statine en monothérapie, mais n'atteignant pas l'objectif de LDL-C du NCEP (national cholestérol education program) soit 2,6 à 4,1 mmol/l [100 à 160 mg/dl]), selon les caractéristiques initiales, ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d'ézétimibe, soit un placebo, en association avec le traitement par la statine en cours. Chez les patients traités par statine et n'ayant pas atteint l'objectif de LDL-C lors du bilan initial (environ 82 %) : l'objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d'étude par 72 % des patients randomisés et traités par ézétimibe contre 19 % des patients traités par placebo ; la diminution correspondante du LDL-cholestérol était significative entre l'ézétimibe et le placebo (25 % et 4 %, respectivement) ; de plus, l'ézétimibe, en association au traitement par la statine en cours a significativement diminué le taux de cholestérol total, les Apo B et les triglycérides et augmenté le taux de HDL-cholestérol par rapport au placebo. L'association de l'ézétimibe ou d'un placebo à un traitement par une statine a diminué la concentration moyenne de la protéine C-réactive de respectivement 10 % et 0 % par rapport à la valeur initiale. Deux études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo d'une durée de 12 semaines réalisées chez 1719 patients ayant une hypercholestérolémie primaire ont montré que 10 mg d'ézétimibe diminuait significativement le cholestérol total (13 %), le LDL-cholestérol (19 %), le taux d'Apo B (14 %) et les triglycérides (8 %) et augmentait le HDL-cholestérol (3 %), comparativement au placebo. De plus, l'ézétimibe n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, et sur le temps de prothrombine. Comme pour les autres hypolipidémiants, aucune modification de la production d'hormones stéroïdiennes cortico-surrénaliennes n'a été observée avec l'ézétimibe. - Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) : Une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, réalisée chez 50 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique) et traitée par atorvastatine ou simvastatine (40 mg), associé ou non à une aphérèse du LDL-cholestérol, a montré que l'ézétimibe, associé à un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg), diminuait significativement le LDL-cholestérol de 15 %, alors qu'une augmentation de dose de 40 à 80 mg était nécessaire chez les patients traités en monothérapie par simvastatine ou atorvastatine. - Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie) : Une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 8 semaines, réalisée chez 37 patients présentant une sitostérolémie homozygote recevant soit 10 mg d'ézétimibe (n = 30) soit un placebo (n = 7), associé ou non chez certains patients à d'autres traitements (tels que statines, résines) a montré que l'ézétimibe diminuait significativement les taux des deux principaux phytostérols, le sitostérol et le campestérol, de 21 % et 24 % respectivement par rapport à leur valeur initiale. Les effets du sitostérol sur la diminution de la morbidité et de la mortalité dans cette population ne sont pas connus. 30

Médicaments hypolipémiants Fibrates

Fibrates Spécialités Bézafibrate Ciprofibrate Fénofibrate Gemfibrozil = Béfizal® = Lipanor® = Lipanthyl® et génériques = Lipur®

Fibrates – Mécanisme d’action Activité PPAR . Effet sur la transcription des gènes régulateurs du métabolisme des VLDL et HDL   triglycérides et  HDLc.  synthèse hépatique des triglycérides en inhibant la synthèse des VLDL.

Fibrates – Effets lipidiques  cholestérol total et LDL-c (-10 à -25%).  triglycérides (-45%).  HDL cholestérol (+15 à +25%).

Fibrates – Indications Hypercholestérolémies (maintenant en 2ème intention) après statines et hypertriglycéridémies isolées ou combinées en association avec régime adapté. Pas de démonstration d’un bénéfice indiscutable sur la morbi-mortalité CV (quelques éléments de preuve seulement avec le gemfibrozil).

Pharmacocinétique Forte fixation protéique  risque de défixation par ex des AVK métabolisme hépatique + élimination rénale CI si insuffisance hépato-cellulaire Éviter si syndrome néphrotique diminution des posologies si insuffisance rénale

Fibrates-précautions d'emploi Insuffisance rénale et hépatique modérée, utilisation prudente Insuffisance rénale et hépatique sévère, contre indiquée Grossesse : contre-indication 37

Fibrates – Effets indésirables Troubles digestifs : nausées, diarrhées, … Rarement, lithiase biliaire. Augmentation des transaminases. Quelques hépatites. Rarement myalgies, rhabdomyolyses surtout si insuffisance rénale ou hypoalbuminémie. Augmentation de la créatininémie (effet sur la sécrétion tubulaire.

Fibrates – Interactions Essentiellement par défixation protéique, ex : AVK CI répaglinide (Novonorm) Association à risque musculaire : statines

Résines chélatrices des acides biliaires Médicaments hypolipémiants Résines chélatrices des acides biliaires

Cholestyramine - Interactions +++ Réduction de la résorption intestinale de vitamine K et des antivitamines K eux-mêmes. Réduction de la résorption intestinale d'autres médicaments : les digitaliques, les thiazides, la levothyroxine, certaines statines, l'aspirine, etc. Tout médicament coprescrit avec la cholestyramine : 1 heure avant ou deux heures après la prise de cholestyramine. Interactions avec l'action des anti-vitamines K : réduction de la résorption intestinale de vitamine K mais réduction également de la résorption des antivitamines K eux-mêmes. La surveillance du niveau d'anticoagulation doit donc être particulièrement précise en cas d'association des deux traitements. Réduction de la résorption intestinale d'autres médicaments tels : les digitaliques, les thiazides, la levothyroxine, certaines statines, l'aspirine etc. Réduction de la résorption des acides biliaires cholelitholytiques (acide chenodesoxycholique) Tout médicament coprescrit avec la cholestyramine devrait donc être administré 1 heure avant ou au moins deux heures après la prise de cholestyramine. 41 41

COLESTYRAMINE Questran® (sachets 4g poudre) dans les hypercholestérolémies essentielles majeures (rebelles) sans hypertriglycéridémies résine échangeuse d’ions de gros PM ayant une forte affinité pour les acides biliaires  formation de complexes non résorbables   des taux plasmatiques de cholestérol total et de LDL cholestérol qui sont des précurseurs des acides biliaires effets indésirables : digestifs +++, constipation, douleurs abdominales parfois diarrhées, météorisme, stéatorrhée, goût désagréable

Acide nicotinique / Autres Médicaments hypolipémiants Acide nicotinique / Autres

ACIDE NICOTINIQUE Forme pharmaceutique à libération prolongée (Niaspan) destinée à diminuer les effets indésirables des formes anciennes en particulier flush par  libération Pg D2 En association aux statines ou si statines mal tolérées Inhibe la libération des AGL à partir du tissu adipeux   triglycérides Active la lipoprotéine lipase   de 8 à 16 % du LDL-c et  de 15 à 26 % du HDL-c

ACIDES OMEGA 3 POLYINSATURÉS Produits à base d’huiles de poissons contenant acide eicosa-penta-enoïque (EPA) et docosa-hexa-enoïque (DHA) Effets anti-athérogènes,  cholestérol total sans  du LDL-cholestérol et surtout triglycérides +  Pg I2 Intérêt de l’alimentation riche en acides omega-3 à longues chaines (inuits) Indication (Omacor) Hypertriglycéridémies endogènes (malgré sevrage alcoolique et  sucres d’absorption rapide Port-infarctus (seule indication remboursée) effet anti-athéromateux mais peut-être surtout anti-agrégant et anti-arythmique EI : tr digestifs (reflux, eructations avec odeur de poisson)

HAS – Analyse sur les statines

HAS – Analyse sur les statines

HAS – Analyse sur les statines Toutes statines confondues, le traitement par statines : diminue le risque de mortalité toutes causes de 10% quel que soit le profil du patient, diminue le risque d’évènements CV de 15 à 23%. Une relation démontrée existe entre la baisse du LDL-c et la réduction des évènements CV.

Buts des traitements hypolipidemiants Les essais thérapeutiques démontrent que l’abaissement thérapeutique du LDL-cholestérol et dans une moindre mesure l’élévation du HDL-cholestérol sont associés à une diminution de fréquence des infarctus du myocarde. Les essais menés avec différentes statines ont montré que la diminution prolongée du LDL-cholestérol permet : De diminuer la récidive des infarctus du myocarde, des infarctus cérébraux constitués, De diminuer la fréquence des infarctus du myocarde chez les sujets non connus comme coronariens mais à haut risque d’infarctus du myocarde.