Cœur et Glitazones Que faut-il en penser en 2009 ? Pr A Cohen Solal Service de Cardiologie CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris, INSERM U942, Université Paris-Diderot Pr A Cohen Solal Service de Cardiologie CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris, INSERM U942, Université Paris-Diderot

Pourquoi des glitazones ? Le contrôle du diabète par les médicaments actuels reste insuffisant –Pour le contrôle glycémique –Pour les complications Microangiopathie Macroangiopathie Pronostic STENO2 ADVANCE, ACCORD, Veterans

PERISCOPE Trial Study Objectives Objective –Demonstrate the impact of pioglitazone vs glimepiride on the rate of progression of atherosclerosis as measured by intravascular ultrasound (IVUS) PERISCOPE study design. Available at: PERISCOPE study design. Available at:

Percentage Changes: Biochemical Parameters 4.1% 16.0% P = % 6.6% Presented at: American College of Cardiology March 29-April 1, 2008; Chicago, IL LDL 12% 6.9% P = % 8% 6% 4% 2% 0% 6.6% HDL 20% 4.1% P < Glimepiride Pioglitazone 15% 10% 5% 0% 16.0% hs C-reactive Protein 0% -18.0% P < % -30% -40% -50% -44.9% -10% Triglycerides 5% 0.6% P < % -10% -15% -20% -15.3% 0% Glimepiride Pioglitazone Glimepiride Pioglitazone Glimepiride Pioglitazone

Primary Endpoint: Change in Percent Atheroma Volume (%) Presented at: American College of Cardiology March 29-April 1, 2008; Chicago, IL

Study Objective and Design Objective To compare the effect of treatment with PIO vs glimepiride (GLM) on absolute change in CIMT from baseline to final visit in subjects with T2DM Study Design A 72-week, multicenter, randomized, double-blind, 2-arm study mg PIO vs. 1-4 mg GLM (titrated to HbA1c target) 462 subjects Sulfonylurea treatment was discontinued at randomization, if applicable CIMT measured at Weeks 0, 24, 48, and 72 or Final Visit (LOCF)

p= LS Mean Change from Baseline Posterior Wall CIMT (mm) Glimepiride Pioglitazone Treatment group difference, Final Visit (95% CI: ,-0.002) Baseline CIMT LS Mean (SE) GLM (N=186) (0.0085) mm PIO (N=175) (0.0085) mm Mean Change in CIMT

PROactive Study

Pioglitazone + existing therapy Placebo + existing therapy Existing therapy PROactive Study Design diet and glucose-lowering agents, antihypertensives, lipid-altering agents, antithrombotic agents, other cardiovascular drugs… Patient management throughout study to be according to the 1999 International Diabetes Federation (Europe) Guidelines Forced titration up to 45 mg/day In diabetic patients with prior cardio-vascular disease

N at Risk: (256) Time from randomisation (months) pioglitazone placebo N events: 301 / / year estimate: 12.3% 14.4% HR95% CIp value pioglitazone vs placebo , Risk reduction : 16 % Time to : Death, MI (excluding silent ) or Stroke Secondary composite endpoint prespecified as « principal »

Time to Acute Coronary Syndrome JACC 2007

Time to Fatal or Non-Fatal Stroke in Patients with Previous Stroke Stroke, 2007

Pioglitazone, critères intermédiaires et durs Effet bénéfique sur l’athérome coronaire Effet bénéfique sur l’athérome carotidien Effet bénéfique sur glycémie, lipides, hsCRP vs comparateur Effet sur pronostic (critère combiné)

Glitazones : tolérance Risque d’insuffisance cardiaque Risque coronaire

DREAM : Primary and other outcomes DREAM investigators. Lancet 2006; available at End point Rosiglitazone, n=2635 (%) Placebo, n=2634 (%) HR (95% CI) p Regression (fasting plasma glucose <6.1 mmol/L) ( )< Regression (fasting plasma glucose <5.6 mmol/L) ( )< CV events composite ( )0.08 Confirmed heart failure ( )0.01

PROactive : risque d’IC avec la Pioglitazone

Incidence de l’IC avec les traitements anti-diabétiques CHF Rate / year per 1000 Insulin vs Oral HF HR 2.5 P< Adjusted Risk Rates: age, sex, duration, HTN, renal fxn, Hb A 1c N=8,063 Nichols. Diabetes Metab Res Rev

Est-ce de l’insuffisance cardiaque ? Evénements a posteriori Pas de validation centralisée Pas de confirmation par –Test thérapeutiques au diurétiques –Dosage de BNP –Echocardiographie-doppler De l’IC apparaît chez 8% des DNID sur 2,5 ans de recul qq soit le traitement La congestion est indiscutable Le risque cardiaque direct éliminé

Insuffisance Cardiaque sous GTZ : Mécanismes Action délétère directe sur le myocarde –Myocardiopathie hypertrophiques ? –Jamais objectivée par échocardiographie –Plutôt amélioration du remodelage VG post infarctus Rétention hydrosodée –Augmentation de perméabilité capillaire –Stimulation de la production de rénine –Blocage direct de la réabsorbtion de Na+ au niveau du tubule rénal –Plus améliorée par les anti-aldostérones que les diurétiques de l’anse ?

Implications pronostiques de l’IC sous Glitazones Proactive (n = 5 238) Piogli.Placebop Hospitalizations/décès IC5.7%4.1%0.007 IC mortelle0.96%0.84%NS Mortalité ultérieure26.8%34.3%NS Erdmann, 2007; Diabete Care

Kaplan Meier estimates of time from serious heart failure to all-cause mortality Pioglitazone Diabetes Care 30:2773–2778, 2007 Implications pronostiques

Implications pratiques Contre-indication si Insuffisance Cardiaque Contre-indication en association à l’insuline Surveillance si dysfonction cardiaque, systolique ou diastolique, latente; age; insuffisance rénale; AINS.. Echocardiographie-doppler ? BNP ? Suivi biologique ? Ne semble pas obérer le bénéfice pronostique

OMI/prise de poids Symptômes signes IC NégatifPositif Poursuite GTZ Diminuer dose/ diuretiques ? Stop GTZ ECG, Rx, BNP, Echo IC systolique IC diastolique AC AINS Ins Rénale Insuffisance veineuse

Pioglitazone PROactive Trial – Death, MI, or Stroke Dormandy et al. Lancet 2005;366:1279.

Pioglitazone Meta-Analysis Control Pioglitazone Lincoff et al. JAMA 2007;298: Death, Myocardial Infarction, or Stroke No. at risk: HR = 0.82 (95% CI, ) p = 0.005

Conclusion Glitazones : effets bénéfiques sur des critères intermédiaires Rétention hydrosodée notamment si associés à autres traitements hypoglycémiants A priori gérable et sans effet sur le pronostic Respect des CI Problème de l’effet de classe : –Effets secondaires coronaires –Paraissant essentiellement observés avec la rosiglitazone –La pioglitazone semblant au contraire avoir un effet plutôt bénéfique