Prescrire les Nouveaux Anticoagulants Oraux Etienne Aliot Institut Lorrain du Cœur et des Vaisseaux

OAC over used in low risk patients OAC under used in high risk patients No Anti TH Other Antiplatelets OAC + Antiplatelets OAC Non eligible (n=517) Eligible (n=4736)

INR instables : quels risques ? 3

INR < 2 est associé à une augmentation du risque d’ischémie Fenêtre thérapeutique des AVK étroite INR trop facilement hors de la cible 2-3 AVC ischémique1 AVC hémorragique1 2 4 6 8 12 16 10 14 2 4 6 8 10 12 Observé Observé Annoncé Annoncé IC 95% IC 95% AVC par 100 patient-années AVC par 100 patient-années 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 INR INR References Amouyel et al. INR variability in atrial fibrillation: a risk model for cerebrovascular events. Eur J Intern Med 2009;20:63–69. Agence Française de Securité Sanitaire de Produits de Sant. Les médicaments antivitamine K (AVK). Hémorragies du système nerveux central associées à un traitement AVK: analyse des facteurs de risque. Available at: http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/avk/etude1.htm. Accessed 12 August 2010. INR < 2 est associé à une augmentation du risque d’ischémie INR > 3 est associé à une augmentation du risque d’AVC hémorragique En cas de TTR < 50 % : + 47 % d’AVC ischémique et + 168 % d’AVC hémorragique1 P Amouyel, European Journal of Internal Medicine 20, 2009

En France, les accidents hémorragiques liés aux AVK : 1er rang des accidents iatrogènes 4 000 à 5 000 décès / an, presque autant que la mortalité des accidents de la route 17 000 hospitalisations / an 20 % des hémorragies cérébrales hospitalisées dans les services de neurochirurgie Je ne pense pas que ce soit sa place ici pour moi doit être mis après antidote AVK - HAS avril 2009. Prise en charge des surdosages, des accidents et du risque hémorragique liés à l’utilisation des AVK. - Boccalon H. Annales de Cardiologie et d’angéiologie 2006

TTR selon les pays dans une étude de phase III Même dans les pays qui ont plus de 60 % des patients avec des INR compris entre 2 et 3, il subsiste un % inéluctable de patients avec des INR en dehors de la fourchette Wallentin, Circulation 2013

Alternative aux AVK Diapositive de Mr Aliot en introduction

NOACs

Characteristics of NOACs

AOD et évènements thrombo-emboliques Méta-analyse RE-LY, Rocket AF, ARISTOTLE et ENGAGE AF-TIMI 48 71 683 patients inclus Réduction de 19 % des événements thrombo-emboliques par rapport aux AVK Dabigatran 150 mg 2x/j. Rivaroxaban 20 mg une fois/j. Apixaban 5 mg 2x/j. Edoxaban 60 mg une fois/j. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Lancet, 2013

AOD et évènements hémorragiques Méta-analyse RE-LY, Rocket AF, ARISTOTLE et ENGAGE AF-TIMI 48 71 683 patients inclus Réduction de 51 % des AVC hémorragiques / AVK Augmentation de 25 % des hémorragies gastro-intestinales / AVK Dabigatran 150 mg 2x/j. Rivaroxaban 20 mg une fois/j. Apixaban 5 mg 2x/j. Edoxaban 60 mg une fois/j. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al, 2013

USE OF ANTITHROMBOTIC AGENTS AND STROKE RISK « PREFER IN AF » Kirchhof P ET al ,EUROPACE 2013

Quand préférer les AOD ?

En France Lettre de bon usage de l’HAS http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2013-07/fs_bum_naco_v5.pdf 2012 focus update of ESC guidelines for the management of AF Les AOD sont plus efficaces, mieux tolérés et sont plus faciles d’utilisation que les AVK. Ainsi lorsqu’un anticoagulant oral est recommandé, un des AOD, soit un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran), soit un anti-Xa direct (rivaroxaban, apixaban), devrait être envisagé à la place d’une dose ajustée d’AVK (INR 2-3) chez la plupart des patients avec une FA. En contradiction avec les recommandations…

… et avec les avis de la commission de transparence XARELTO® est un traitement préventif de 1ère ou de 2ème intention (en cas de mauvais contrôle de l’INR sous AVK) chez les patients à risque thromboembolique modéré à important tel que défini dans l’indication AMM. HAS Avis de la commission de transparence 14 mars 2012 PRADAXA® est un traitement préventif de 1ère ou de 2ème intention (en cas de mauvais contrôle de l’INR sous AVK) chez les patients à risque thromboembolique modéré à important tel que défini dans l’indication AMM. HAS Avis de la commission de transparence 29 février 2012 Après le dabigatran etexilate (PRADAXA® inhibiteur direct de la thrombine) et le rivaroxaban (XARELTO® inhibiteur direct du facteur Xa), l’apixaban (ELIQUIS® inhibiteur direct du facteur Xa) est le troisième anticoagulant oral pouvant représenter une alternative à la prescription d’un antivitamine K HAS Avis de la commission de transparence 12 juin 2013

Quelle place pour les AVK en 2014 ? Cardiopathies « valvulaires » Prothèses valvulaires (mécaniques et bioprothèses) FA valvulaire Contre-indication aux AOD Insuffisance rénale++++ Interactions médicamenteuses (Inhibiteurs PGP…..)

Antidote : Mythe ou réalité ?

En cas d’hémorragie grave sous AVK, faire baisser l’INR au plus vite Dans cette situation, il n’y a que des mesures correctrices : Délai d’action vitamine K trop long Utilisation du PPSB Recommandations professionnelles. Prise en charge des surdosages en antivitamines K,des situations à risque hémorragique et des accidents hémorragiques chez les patients traités par antivitamines K en ville et en milieu hospitalier. GEHT avec la participation de la HAS- Avril 2008

La normalisation de l’INR n’a pas d’impact sur le pronostic clinique Objectifs : effet pronostique du traitement de l’AVC dans une cohorte de patients traités par AVK (n = 71 ; âge médian de 78 ans) Méthode : traitement de réversion* (83% des patients - INR < 1,5 chez 60,7 %) Résultats : à 3 mois : décès ou invalidité majeure : 76% INR de référence, utilisation d’une réversion, taille de l’ l'hématome : non liés à la mortalité ou au résultat fonctionnel. Conclusion : Le seul facteur pronostique indépendant était la gravité clinique observée à l'admission. *Plasma frais congelé, vitamine K, Facteur VIIa, CCP Thromb Haemost 2013

Fibrillation atriale et AOD, et si ça saigne… Pas d’antidote … Pour les AVK *, les HBPM et les antiplaquettaires non plus ! *En effet, la vitamine K est une mesure correctrice1 et non un antidote Le meilleur antidote = une demi-vie courte ! Demi-vie AOD : de 5 à 18 h* *En fonction ClCr pour le dabigatran 1Recommandations professionnelles. Prise en charge des surdosages en antivitamines K,des situations à risque hémorragique et des accidents hémorragiques chez les patients traités par antivitamines K en ville et en milieu hospitalier. GEHT avec la participation de la HAS- Avril 2008

Intérêt des AOD chez le sujet âgé

Les AVK chez le sujet âgé : une efficacité démontrée Etude randomisée AVK vs aspirine (BAFTA) > 75 ans Diminution significative du risque embolique de 52 % sous AVK vs aspirine OR = 0.48 (0.28-0.80) Lancet. 2007 23

AVK après 75 ans 1ère cause de iatrogénie en France En particulier, risque d’hémorragie cérébrale INR souvent instables 50 % des sujets avec un TTR < 60 % Interactions médicamenteuses fréquentes Après 75 ans : 7 médicaments par jour (Rapport PAERPA 2013) Problèmes d’observance fréquents Troubles cognitifs, schémas thérapeutiques parfois complexes Ex : Fluindione ¼cp J1, ¼cp J2, ½cp J3

Utilisation des AVK en gériatrie : une étude française (SFGG) N= 20,170 patients en EHPAD ou SSR gériatriques N= 2 707 sous AVK (87 ans) médicaments délivrés par une IDE 50% des sujets avec un TTR < 60% Hanon O Drugs Aging, 2013

méta-analyse 71 683 participants, dont 29 099 ≥ 75 ans AOD après 75 ans méta-analyse 71 683 participants, dont 29 099 ≥ 75 ans Pas d’interaction avec l’âge que ce soit en termes d’événements thrombotiques ou hémorragiques Sous-groupe AVC, emboles systémiques En faveur des AOD En faveur des AVK Sous-groupe hémorragies majeures En faveur des AOD En faveur des AVK Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Lancet. 4 décembre 2013

AOD chez le sujet > 75 ans Moins d’interactions médicamenteuses qu’avec les AVK Large fenêtre thérapeutique Pas d’interaction avec l’alimentation Pas de surveillance biologique Elimination rénale Contre-indiqué si clairance (Cockcroft) < 30 ml/min Utiliser les doses validées dans les études Selon Age / poids / clairance

Les AOD chez le sujet âgé ATTENTION Anomalie de la fonction rénale contre indication si CrCl < 30 ml/min (Cockcroft) Observance Etat cognitif Isolement Drogues Antifongiques imidazolés, vérapamil*, *réduction de dose dabigatran

En pratique à chaque visite Observance et monoprise En pratique à chaque visite Observance (interrogatoire, carnet indiquant les prises) Evénement thrombo-embolique ? Evénement hémorragique ? Effets secondaires ? Comédications ? Automédications ? Evénements intercurrents ? d’après Hein Heidbuchel et al. Eur Heart J. 2013;34:2094-106

Observance et monoprise En cas de chirurgie L’anesthésiste indiquera au patient lors de la visite pré-anesthésie : si un arrêt de l’AOD est nécessaire si un relais par une HBPM est nécessaire quand reprendre le ttt après l’intervention

Délai d’arrêt des AOD en pré-opératoire selon la clearance de la créatinine EHRA-ESC, Heidbuchel, Europace 2013

Conclusion 1 Depuis 50 ans, le choix thérapeutique était limité AVK traitement très efficace dans la prévention de l’AVC Mais des difficultés dans la gestion au quotidien 1ère cause de iatrogénie médicamenteuse Aujourd’hui, nous disposons d’une vraie alternative aux AVK : les AOD Meilleure Tolérance Efficacité comparable Simplicité Doit-on continuer à être tolérant face à des INR qui fluctuent alors qu’il existe maintenant des alternatives ? 

Conclusion 2 L’information et l’éducation du patient sont indispensables : informer les patients qu’ils doivent vous alerter : de tout événement intercurrent de tout changement de traitement éduquer les patients pour éviter toute automédication pour s’assurer de la bonne observance Malgré l’absence de contrôle de l’INR avec les AOD, une surveillance biologique régulière des patients sous AOD est nécessaire : contrôles réguliers de la fonction rénale en utilisation la formule de Cockcroft, bilan hépatique

Risque hémorragique en chirurgie programmée Heidbuchel, Europace 2013

Hémorragies 100 patients/ an Score HAS-BLED Score HAS-BLED Hémorragies 100 patients/ an 1,13 1 1,02 2 1,88 3 3,74 4 8,70 5 12,5 HTA = PAS > 160 mmHg IR = Créat ≥ 200 µmol/l.

dans la FA non valvulaire Propositions de choix de l’anticoagulant en fonction de la situation clinique dans la FA non valvulaire Haut risque de saignement HAS-BLED ≥ 3 Agent ou dose ayant la plus faible incidence de saignement Dabigatran 110 Apixaban, ATC de saignement gastro-intestinal ou haut risque Agent ayant le plus faible risque de saignement gastro-intestinal Haut risque d’infarctus cérébral, faible risque hémorragique Agent ou dose avec la plus grande réduction d’infarctus cérébral Dabigatran 150 ATC d’infarctus cérébral (prévention secondaire) Agent le mieux investigué ou ayant la plus forte réduction d’infarctus cérébral secondaire Rivaroxaban Apixaban Maladie coronaire, ATCD d’IDM ou haut risque SCA IDM Agent ayant un effet positif sur le SCA Atteinte rénale Agent le moins dépendant de la fonction rénale Atteinte gastro-intestinale Agent ou dose n’ayant pas d’effet gastro-intestinal rapporté Apixaban, Rivaroxaban Préférence du patient Considérer une prise unique quotidienne Rivaroxaban, Caractéristiques des patients From Savelieva I,Camm J ,Clinical Cardiology 2014

Score CHA2DS2-VASc Facteur de risque Score C : insuffisance cardiaque congestive / dysfonction ventriculaire gauche 1 H : hypertension artérielle A : âge  75 ans 2 D : diabète S : AVC / Accident ischémique transitoire / Thrombo-embolie V : maladie vasculaire (ATCD d’infarctus du myocarde, maladie artérielle périphérique ou plaque aortique) A : âge 65–74 ans S : sexe (féminin) Score CHA2DS2 -VASc Patients (n = 7329) Taux d’AVC ajusté (%/an)* (d’après 3) 1 0,0 422 1,3 2 1230 2,2 3 1730 3,2 4 1718 4,0 5 1159 6,7 6 679 9,8 7 294 9,6 8 82 9 14 15,2 Lip G et al. ; Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel Risk Factor-Based Approach : The Euro Heart Atrial Fibrillation Survey on Atrial Fibrillation. Chest 2010 ; 137 : 263-72. Camm J et al. ; Eur Heart J 2010;Guidelines for the management of atrial fibrillation ; 31 : 2369-2449. Lip G et al. Identifying Patients at High Risk for Stroke Despite Anticoagulation : A Comparison of Contemporary Stroke Risk Stratification Schemes in an Anticoagulated Atrial Fibrillation Cohort. Stroke 2010 ; 41 : 2731-2738.

Anticoagulants + antiagrégants plaquettaires : Attention au sur-risque hémorragique ! Dabigatran 110 mg 2x/j Dabigatran 150 mg 2x/j Warfarine taux annuel, % Aucun antiplaquettaire 2.2 2.6 2.8 Avec antiplaquettaires 3.9 4.4 4.8 OR (IC95%) 1.5 (1.2–1.9) 1.6 (1.3–2.0) 1.7 (1.3–2.0)