Odile Collard Institut J.Bordet 9 mars 2006 Chimiothérapie intrapéritonéale dans le traitement du cancer de l’ovaire Odile Collard Institut J.Bordet 9 mars 2006

Introduction Cancer ovaire = 3e cause de mortalité par cancer génital (après le cancer du sein et de l’endomètre) Classification (FIGO): 1. stade I : tumeur limitée aux ovaires 2. stade II : 1 ou 2 ovaires avec extension pelvienne 3. stade III : 1 ou 2 ovaires avec extension extra pelvienne et/ou adénopathies régionales 4. stade IV : métastases à distance à l’exclusion des métastases péritonéales FIGO : fédération internationale de gynécologie-obstétrique IP

Introduction Pronostic lié au stade de la maladie: survie à 5 ans : - stade I :70% - stade II : 40% - stade III : 20% - stade IV : < 10% importance du diagnostic précoce

Introduction Chimiothérapie intrapéritonéale : administration de la chimiothérapie directement dans la cavité péritonéale via un dispositif totalement implanté BUT : augmenter localement la cytotoxicité au niveau des cellules tumorales de la cavité péritonéale tout en réduisant la toxicité systémique

Introduction Molécules idéales pour l’administration en IP : - non toxique pour la cavité péritonéale - longue demi-vie - clairance péritonéale lente Molécule la plus étudiée en IP : Cisplatine Concentration au niveau des cellules tumorales

Introduction The LANCET Oncology. Intraperitoneal antineoplastic drug delivery : rationale and results. Vol 4 May 2003

Etudes cliniques GOG 104 Alberts et al. NEJM 1996 Principales études cliniques de phase III randomisées multicentriques (en traitement adjuvant après chirurgie) : GOG 104 Alberts et al. NEJM 1996 GOG 114 Markman et al. JCO 2001 GOG 172 Amstrong et al. NEJM 2006

Etude GOG 104 (NEJM 1996) Cancer ovaire < 2 cm Stade III R A N Cisplatine 100 mg/m2 IV Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV Toutes les 3 semaines pdt 6 cycles Cancer ovaire < 2 cm Stade III Cisplatine 100 mg/m2 IP Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV Toutes les 3 semaines pdt 6 cycles 546 patientes

Etude GOG 104 (NEJM 1996) Résultats Bras IV Bras IP Overall survival 41 mois 49 mois p=0,02

Carboplatine AUC=9 x IV 2 cures Etude GOG 114 (JCO Feb 2001) R A N D O M I S T Cisplatine 75 mg/m2 IV Paclitaxel 135 mg/m2 IV Toutes les 3 semaines pdt 6 semaines Cancer ovaire < 1 cm Stade III Carboplatine AUC=9 x IV 2 cures suivi de Cisplatine 100 mg/m2 IP Paclitaxel 135 mg/m2 IV Toutes les 3 semaines pdt 6 cycles 462 patientes

Etude GOG 114 (JCO Feb 2001) 27.6 mois 22.5 mois P=0.01 63.2 mois Carboplatine IV + cisplatine IP + paclitaxel IV Paclitaxel IV + cisplatine IV Progression free 27.6 mois 22.5 mois P=0.01 Overall Survival 63.2 mois 52.5 mois P=0.05

Etude GOG 172 (NEJM Jan 2006) Cancer ovaire < 1 cm Stade III R A N J1 : Paclitaxel 135 mg/m2/24h IV J2 : Cisplatine 75 mg/m2 IV Toutes les 3 semaines pdt 6 cycles Cancer ovaire < 1 cm Stade III J1 : Paclitaxel 135 mg/m2/24h IV J2 : Cisplatine 100 mg/m2 IP J8 : Paclitaxel 60 mg/m2 IP Toutes les 3 semaines pdt 6 cycles 415 patientes

Etude GOG 172 (NEJM Jan 2006) Bras 1 IV Bras 2 IP Progression-free 18.3 mois 23.8 mois Overall Survival 49.5 mois 66.9 mois Résultats p=0,05 p=0,03 N Engl J Med 2006 Jan 5;354(1) : 77-9 Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. Amstrong et al.

Etude GOG 172 (NEJM Jan 2006) IP IV N Engl J Med 2006 Jan 5;354(1) : 77-9 Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. Amstrong et al.

Etude GOG 172 (NEJM Jan 2006) IP IV N Engl J Med 2006 Jan 5;354(1) : 77-9 Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. Amstrong et al.

Etudes cliniques-résultats

Etudes cliniques-résultats

Etudes cliniques-résultats Les études récentes démontrent un bénéfice au niveau de la survie chez les patientes ayant reçu une chimiothérapie intrapéritonéale en tant que traitement adjuvant à la suite d’une chirurgie de réduction tumorale pour traiter le cancer de l’ovaire

Effets secondaires Principales causes présence d’un cathéter IP : - infection - péritonite - perforation intestinale - obstruction administration IP de la chimiothérapie : - douleur abdominale - nausées, vomissements agent de chimiothérapie : - toxicité hématologique - toxicité neurologique et métabolique

En pratique Préparation du Cisplatine pour administration IP : - dose : 100 mg/m2 réduction de dose à 90 mg/m2 puis à 75 mg/m2 si toxicité trop importante - dilué dans 1 litre de sérum physiologique - chauffé à une température de 37°C via système de bain marie - la perfusion doit être protégée de la lumière

En pratique Pourquoi chauffer la perfusion à 37°C? Pour diminuer la différence de température entre la t° de la perfusion et la t° corporelle: - pour éviter une irritation du péritoine - pour éviter un choc Stabilité cisplatine à 37°C : référence : Trissel. Handbook of injectable drugs. Programme stabilis 2.0

En pratique Schéma de traitement : Cisplatine IP 100 mg/m2 toutes les 3 semaines Nombre de cycles : 6 NB : co-médication indispensable - pré- et post-hydratation - antiémétiques

En pratique La chimiothérapie est administrée via le cathéter le + rapidement possible Un 2e litre de sérum physiologique (chauffé à 37°C) sera administré pour augmenter la distribution de la chimiothérapie dans toute la cavité intrapéritonéale Mobilisation de la patiente : passage d’un flanc à l’autre toutes les 15 min pour assurer une bonne diffusion du médicament dans tout le péritoine La chimiothérapie reste dans le péritoine (pas de drainage systématique sauf en cas d’incomfort majeur de la patiente) Dans ce cas, le drainage aura lieu au plus tôt 4h après la fin de l’administration du cytostatique IP

BUT : diminuer le risque infectieux (infection cathéter - péritonite) En pratique La préparation ainsi que l’administration de la chimiothérapie doit se faire dans des conditions très strictes d’aseptie. - préparation sous flux laminaire vertical - désinfection des flacons de cytostatiques à l’alcool iodé - désinfection des bouchons et connections avec des compresses imbibées d’alcool iodé (lors de l’injection de la chimiothérapie ou de toute ouverture du système) - port systématique d’un masque pour le patient et le personnel médical et infirmier - port de gants stériles pour le personnel lors de toute manipulation BUT : diminuer le risque infectieux (infection cathéter - péritonite) NB : prélèvement de liquide péritonéal immédiatement après l’ouverture du cathéter en vue d’une culture)

En pratique – cathéter IP Dispositif totalement implanté (DAVI) - Port-a-cath - cathéter de Tenckhoff En général : dispositif semi-permanent (retiré après la dernière cure IP) The LANCET Oncology. Intraperitoneal antineoplastic drug delivery : rationale and results. Vol 4 May 2003

En pratique – cathéter IP

Conclusions Les effets secondaires, inconvénients ainsi que le coût élevé de la chimiothérapie intrapéritonéale sont contrebalancés par le bénéfice sur la survie des patientes (en traitement adjuvant après chirurgie d’un cancer de l’ovaire) Cette approche thérapeutique doit être réalisée par une équipe multidisciplinaire entraînée tant pour la mise en place sécuritaire du cathéter que pour l’administration et la surveillance dans le but d’améliorer l’efficacité tout en maîtrisant les effets secondaires

La chimiothérapie intrapéritonéale dans le traitement du cancer de l’ovaire : une stratégie complexe mais une option captivante !

Bibliographie N Engl J Med 2006 Jan 5;354(1) : 77-9 Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer Amstrong et al Journal of Clinical Oncology Feb 2006 vol 24 number 6. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer : a review, with a focus on practical aspects of treatment. M.Markman and Joan L.Walker The LANCET Oncology. Intraperitoneal antineoplastic drug delivery : rationale and results. Vol 4 May 2003 Drug resistances Updates 6 (2003) 165-167 Intraperitoneal chemotherapy for ovarian cancer : a question of feasability? P.Willemse et al. Int J Gynecol Cancer 2005, 15, 233-239 Intraperitoneal hyperthermic chemotherapy in ovarian cancer. J.Gori et al. Programme Stabilis 2.0 (03/2003) Trissel. Handbook of injectable drugs Int J Gynecol Cancer 2003 Nov-Dec; 13 Suppl2 : 196-203 : Intraperitoneal cisplatin versus further treatment : 8-year results of EORTC 55875, a randomized phase III study in ovarian cancer patients with pathologically complete remission after platinum-based intravenous chemotherapy. Piccart et al. Institut J. Bordet N Engl J Med 335 : 1950-1955 Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. Alberts et al. www.gog.org