TRAITEMENTS LOCORÉGIONAUX

Abs S3-1 Galimberti V. et al. Comparaison curage vs pas de curage chez les patientes N- clinique et avec une atteinte micro-métastatique du GS. IBCSG Abs S3-1 Galimberti V. et al.

Design de l’étude randomisée ABCSG-12 CHIR Hypothèse de non infériorité 1 960 inclusions prévues pour 558 évènements attendus De 2001 à 2010 934 inclusions dont 583 à l’Institut d’Oncologie de Milan Arrêt de l’étude pour cause d’inclusion trop lente et du faible nombre d’évènements (Idem à ACOSOG 11 !) Analyse à 60 mois avec 100 évènements Curatif

S3-1 IBCSG 23-01 Follow-up médian de 57 mois avec 98 évènements CHIR Follow-up médian de 57 mois avec 98 évènements 934 inclusions dont 3 perdues de vue 17 et 14 erreurs de traitement par rapport à la randomisation Soit 931 patientes analysables Curatif

Patient and Tumor Characteristics CHIR AD No AD Total Total Patients 464 467 931 Age (years) 53 (28-81) 54 (26-81) Menopause Pre 44% Post 56% Intra-operative SNB Yes 62% 61% No 38% 39% SN metastasis size ≤ 1 mm 70% 68% 69% 1,1 – 2,0 mm 28% 29% > 2 mm 2% Curatif

Patient and Tumor Characteristics CHIR AD No AD Total Tumor size < 2 cm 67% 69% 68% 2 cm to 2,9 cm 23% 24% 3+ cm 8% 6% 7% Unknown 3% 2% Tumor grade Grade 1 19% 21% Grade 2 42% 48% 45% Grade 3 25% Curatif

Disease-Free Survival CHIR 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 12 24 36 72 48 Months since randomization No Axillary Dissection Axillary Dissection Percent alive and disease free N Deaths (%) 5-Yr OS % P 467 46 (9,9%) 88,4% 0,48 464 52 (11,2%) 87,3% Hasard ratio (no AD vs AD) HR=0,87; 80% CI (0,67-1,12); below non-inferiority boundary of 1,25 Median FU 57 months Curatif

Sites of First Failure CHIR AD No AD Total Sites Local 4 (0.9%) 8 (0.9%) Contralateral 2 (0.4%) 8 (1.7%) 10 (1.1%) Regional 1 (0.2%) 5 (1.1%) 6 (0.6%) Distant 30 (6.5%) 21 (4.5%) 51 (5.5%) Soft tissue 9 (1.0%) Bone 11 (2.4%) 22 (2.4%) Viscera 15 (3.2%) 20 (2.1%) Total breast cancer events 37 (8.0%) 38 (8.1%) 75 (8.1%) Second (nonbreast primary) 14 (3.0%) 6 (1.3%) Death w/o prior cancer event 3 (0.3%) Curatif

Sites of First Failure AD No AD Sites of Regional Recurrences 1 (0.2%) CHIR AD No AD Sites of Regional Recurrences 1 (0.2%) 5 (1.1%) Axilary 1 2 Ax. + IM nodes - Local + axilla IM nodes only Curatif

Months since randomization Overall Survival CHIR 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 12 24 36 72 48 Months since randomization No Axillary Dissection Axillary Dissection Percent alive N Deaths (%) 5-Yr OS % P 467 12 (2,6%) 98,0% 0,35 464 17 (3,7%) 97,6% Median FU 57 months Curatif

Conclusions CHIR Follow-up médian de 57 mois pas de différence en DFS confirmant l’hypothèse de non infériorité La DFS (88%) est meilleure que celle initialement prévue (70%) Le taux de récidive axillaire dans le groupe sans curage est de 1% vs 0,2% avec curage (NS) Pas de différence en OS : 98% à 5 ans Curatif

ÉTAT DU CURAGE AXILLAIRE EN 2011 Barbara SMITH Boston

Comparaison ACOSOG-Z0011 vs IBCSG-21-03 891 (446 GS+/ 445 GS+ avec CA) 934 (464 GS+/ 467 GS+ avec CA) Recul médian (an) 6,3 4,8 Critères inclusions < 2 GS + (HES), BCT, Tt systémiques, N0 T < 3cm et 1 GSmic (2006) T < 5cm ou multic. et > 1 GSmic, N0 RTX 100% 91% Tt adj. 97% 95% (dont 30% CT) RA 0,5% vs 0,9% 0,9% vs 0,2% SSR 83,9% vs 82,2% 88,4 vs 87,3% (p = 0,48) SG 92,5% vs 91,8% 98% vs 97,6% (p = 0,35)

Critères de sélection des patientes ne justifiant pas de CA complémentaire selon ACOSOG Z0011 Le curage axillaire peut être évité dans les situations suivantes : T1-2N0 En cas de traitement conservateur avec irradiation Si l’atteinte du GS est « limitée » (≤ 2 GS en HES) Avec un traitement systémique adjuvant, chimio+/- hormono Le curage axillaire est maintenu en cas de mastectomie D’irradiation partielle du sein ou d’atteinte supérieure à > 2 GS + De cancer inflammatoire ou de T3 Si une irradiation et/ou un tt systémique n’est pas prévu

STRATEGIES NEOADJUVANTES

La modification de la chimiothérapie néoadjuvante en fonction de la réponse à 2 cycles améliore significativement la survie. Résultats à long terme de l’essai GEPARTRIO Abs S3-2 Von Minckwitz et al.

Schéma de l’essai GEPARTRIO CT N=2072 Navelbine Xeloda non rép. R ECHOGRAPHIE TACx6 Bras std Tt guidé par la réponse T RC/ RP R TACx8 von Minckwitz et al, JNCI 100: 542, 2008 - von Minckwitz et al. JNCI 100; 552, 2008 . Néo Adjuvant

Le taux de RC histologique n’est pas affecté par la réponse clinique ou le bras de traitement 6.0 TAC-NX TACx6 23.5 TACx8 Non-Répondeuses N=604 P=0.73 Répondeuses N=1344 P=0.27 5.3 30% 10% 20% 21.0 Néo Adjuvant

La Survie sans maladie et la survie globale sont augmentées dans bras adaptés à la réponse précoce (TACx8/TAC-NX) comparés aux bras standard (TACx6) CT Median follow up 62 months Néo Adjuvant

Chez les patientes en réponse à 2 cycles la DFS est significativement meilleure avec 8 TAC Néo Adjuvant

Le traitement adapté à la réponse à 2 cycles permet une amélioration significative de la DFS chez les patientes non répondeuses CT Néo Adjuvant

Le taux de RC histologique varie de façon importante en fonction du type tumoral 40 35 30 25 20 15 10 5 RCH (%) Luminal A (N=572) Luminal B (HER2-) Luminal B (HER2+) HER2+ (non-luminal) Triple-négative (N=211) (N=281) (N=178) N=362) Néo Adjuvant

Dans les tumeurs luminales A la DFS est améliorée en cas de traitement adapté. Mais l’obtention d’une RC histologique n’a pas d’impact significatif ! CT by pCR by treatment Néo Adjuvant

Dans les tumeurs HER2+ non- luminales la DFS est améliorée en cas d’obtention d’une RC histologique Mais le traitement adapté n’a pas d’impact significatif ! CT by pCR by treatment Néo Adjuvant

Conclusions de l’essai GEPARTRIO CT La modification de la chimiothérapie en fonction de la réponse clinique précoce à 2 cycles augmente significativement la survie Ce résultat est de nature à faire discuter une modification des pratiques L’effet observé dépend essentiellement des formes luminales dont le pronostic ne dépend pas de l’obtention d’une RC histologique Les formes HER2+ ou triples négatives voient leur pronostic amélioré par l’obtention d’une RCH, elles ne semblent pas bénéficier de la modification de la chimiothérapie Car le traitement reste limité dans le temps Pour les HER2+ , l’essai a été conduit avant la généralisation du trastuzumab en néoadjuvant Néo Adjuvant

CANCERS HORMONODEPENDANTS : Importance de l’inhibition de mTOR

Résultats actualisés de l’essai BOLERO-2 : exemestane +/- everolimus dans le cancer du sein métastatique Abs S3-7 Hortobagyi et al.

Essai randomisé exemestane vs exemestane + everolimus HT TC Bolero-2(Ph III): Everolimus in Advanced Bcal N=724 Postmenopausal ER+ Unresectable locally advanced or metastatic BC Recurrence or progression after letrozole or anastrozole R EVE 10 mg daily + EXE 25 mg daily (n=485) Placebo + EXE 25 mg daily (n= 239) Stratification : Sensitivity to prior hormone therapy and presence of visceral metastases Endpoints Primary : PFS (local assessment) Secondary : OS, QOL, safety, bone markers, PK Métastatique

Everolimus + Exemestane (n=485), % Placebo + Exemestane (n=239),% Des patients ayant déjà reçu au moins 3 lignes de traitement dans plus de 50 % des cas HT TC Bolero-2: Prior Therapy Everolimus + Exemestane (n=485), % Placebo + Exemestane (n=239),% Sensitivity to prior hormonal therapy 84 Last Treatment: LET/ANA 74 75 Last treatment Adjuvant Metastatic 21 79 15 85 Prior tamoxifen 47 50 Prior fulvestrant 17 16 Prio chemotherapy for metastatic BC 26 Number of prior therapies : ≥3 54 53 Métastatique

Une augmentation significative de la PFS HT TC Bolero-2 (12-month f/up): PFS Local 100 HR = 0,44 595% Cl: 0,36-0,53) Log rank P value:<1x10-16 EVE + EXE : 7,4 months PBO + EXE : 3,2 months 80 60 Probabilty (%) of Event 40 EVE + EXE (E/N=267/485) 20 PBO + EXE (E/N = 190/239) 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Time (weeks) N at risk Everolimus 485 436 365 303 246 188 136 96 64 45 34 21 13 9 2 2 0 Placebo 239 190 131 96 63 45 29 19 12 8 6 6 4 2 0 0 0 Métastatique

Une augmentation significative de la PFS HT TC Bolero-2 (12 mo f/up): Response and clinical benefit 60 50,5% 50 Everolimus + Exemestane 40 Placebo + Exemestane P<0,0001 30 percent 25,5% 20 P<0,0001 12% 10 1,3% Response Clinical Benefit Métastatique

Conclusion de l’essai BOLERO-2 HT TC L’everolimus est le premier traitement ciblé augmentant de façon significative l’efficacité de l’hormonothérapie chez des patientes HER2- Par contre Dans l’essai GEPARQUINTO, chez les patientes non répondeuses au traitement néoadjuvant, le taux de RC histologique n’est pas significativement augmenté par l’adjonction d’everolimus au paclitaxel (S3-6) Métastatique

CANCERS HER2 POSITIFS: Double inhibition Trastuzumab-Pertuzumab

Neoadjuvant Pertuzumab and Trastuzumab Concurrent or Sequential with an Anthracycline-Containing or Concurrent with an Anthracycline-Free Standard Regimen: A Randomized Phase II Study (TRYPHAENA) Abs S5-6 Schneeweiss A. et al.

Pertuzumab + trastuzumab Neoadjuvant Pertuzumab and Trastuzumab Concurrent or Sequential with an Anthracycline-Containing or Concurrent with an Anthracycline-Free Standard Regimen: A Randomized Phase II Study (TRYPHAENA) HER2-positive EBC centrally confirmed (n = 225) FEC S u r g e r y Docetaxel Cycles 1‒3 4‒6 Pertuzumab + trastuzumab Carboplatin C B A A Schneeweiss et al. S5-7 Study design Trastuzumab to complete 1 year All 3 arms were experimental Study dosing q3w: FEC: 500 mg/m2, 100 mg/m2, 600 mg/m2 Carboplatin: AUC 6 Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance Pertuzumab: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance Docetaxel: 75 mg/m2 (escalating to 100 mg/m2 if tolerated, in Arms A and B only) AUC, area under the plasma concentration-time curve; EBC, early breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide

Objectifs de l’étude Objectif principal : Toxicité cardiaque Dysfonction cardiaque symptomatique (grade ≥3) Diminution de la FEVG (≥10 % et sous 50%) Objectifs secondaires : Toxicité pCR (pas de comparaison possible entre les bras) Réponse clinique Taux de conservation mammaire SSP et SG Biomarqueurs LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction; pCR, pathologic complete response

Caractéristiques de la population FEC+H+P x3  T+H+P x3 n = 72 FEC x3  T+H+P x3 n = 75 TCH+P x6 n = 76 Age médian, années (range) 49.0 (27‒77) 49.0 (24‒75) 50.0 (30‒81) ECOG PS 0, n (%) 1, n (%) 65 (91.5) 6 (8.5) 66 (88.0) 9 (12.0) 67 (88.2) 9 (11.8) RE et/ou RP positifs, n (%) RE et RP negatifs, n (%) 39 (53.4) 34 (46.6) 35 (46.7) 40 (53.3) 40 (51.9) 37 (48.1) Présentation initiale, n (%) Opérables Localement avancés Inflammatoire 53 (72.6) 15 (20.5) 5 (6.8) 54 (72.0) 17 (22.7) 4 (5.3) 49 (63.6) 24 (31.2) 4 (5.2) HER2 IHC 0 et 1+, n (%) 2+, n (%) 3+, n (%) 1 (1.4) 5 (6.8) 67 (91.8) 0 (0.0) 1 (1.3) 74 (98.7) 0 (0.0) 2 (2.6) 75 (97.4) HER2 FISH-positifs, n (%) FISH-negatifs n (%) Inconnu, n (%) 69 (94.5) 0 (0.0) 4 (5.5) 69 (92.0) 1 (1.3) 5 (6.7) 73 (94.8) 2 (2.6) 2 (2.6) ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ER, estrogen receptor; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; FISH, fluorescence in situ hybridization; H, trastuzumab; IHC, immunohistochemistry; P, pertuzumab; PR, progesterone receptor; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

Evènements cardiaques FEC+H+P x3  T+H+P x3 n = 72 FEC x3  T+H+P x3 n = 75 TCH+P x6 n = 76 Dysfonction ventriculaire gauche symptomatique (grade ≥3), n (%) 0 (0.0) 2 (2.7) Dysfonction ventriculaire gauche (tous grades), n (%) 4 (5.6) 3 (4.0) 2 (2.6) Décroissance FEVG ≥10% points et sous 50%, n (%) 3 (4.2) 4 (5.3) 3 (3.9) FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

Réponse complète histologique ypT0/is ypT0 ypN0 66.2 61.6 57.3 50.7 51.9 Pathologic complete response (%) Pathologic complete response (%) 45.3 66.2 61.6 57.3 50.7 51.9 45.3 FEC+H+P x3  T+H+P x3 (n = 73) FEC x3  T+H+P x3 (n = 75) TCH+P x6 (n = 77) FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

pCR en fonction des RE/RP 83.8 ypT0/is Pathologic complete response (%) 79.4 RH- RH+ 65.0 50.0 46.2 48.6 FEC+H+P x3  T+H+P x3 (n = 73) FEC x3  T+H+P x3 (n = 75) TCH+P x6 (n = 77) ER, estrogen receptor; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; PR, progesterone receptor; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

Taux de conservation mammaire chez les patientes ayant initialement une indication de mastectomie (T2-T3) FEC+H+P x3  T+H+P x3 n = 46 FEC x3  T+H+P x3 n = 36 TCH+P x6 n = 37 Conservation, n (%) [95% CI] 10 (21.7) [10.9‒36.4] 6 (16.7) [6.4‒32.8] 10 (27.0) [13.8‒44.1] Mastectomie, n (%) 36 (78.3) 30 (83.3) 27 (73.0) CI, confidence interval; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

Conclusion Pas de toxicité cardiaque accrue lors de l’administration de pertuzumab, trastuzumab et épirubicine Reste des toxicités comparable aux données préalables publiées avec les schémas de chimiothérapie n’incluant pas le pertuzumab Le taux de pCR est très élevé (57‒66%) et ne semble pas différent entre les schémas (en l’absence de comparaison possible) Ces résultats renforcent l’importance de l’étude APHINITY

A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Registration Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Placebo + Trastuzumab + Docetaxel vs. Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel in Patients with Previously Untreated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (CLEOPATRA) Abs S5-5 Baselga J. et al.

Design de l’étude CLEOPATRA Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Patientes avec maladie métastatique HER2+ N = 808 1:1 Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) Pertuzumab : 840 mg dose de charge, 420 mg dose de maintenance Trastuzumab : 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg dose de maintenance Docetaxel : 75 mg/m2 avec escalade à 100 mg/m2 selon la tolérance Avec un nombre minimal recommandé de 6 cures Objectif principal : Survie sans maladie Objectifs secondaires : Survie globale, Taux de réponse, Tolérance

Etude CLEOPATRA traitements préalables avant inclusion Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Chimiothérapie (néo)adjuvante préalable, n (%) Oui Non 192 (47.3) 214 (52.7) 184 (45.8) 218 (54.2) Composition du traitement (néo)adjuvant, n (%) Anthracycline Hormones Taxane Trastuzumab 164 (40.4) 97 (23.9) 94 (23.2) 41 (10.1) 150 (37.3) 106 (26.4) 91 (22.6) 47 (11.7)

Etude CLEOPATRA Survie sans maladie 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Pertuzumab + T + D ∆ = 6.1 mois Placebo + T + D HR = 0.62 95% CI 0.51‒0.75 p<0.0001 12.4 18.5 5 10 15 20 25 30 35 40 Time (months) n be à risque Pertuzumab + T + D 402 345 267 139 83 32 10 Placebo + T + D 406 311 209 93 42 17 7 D, docetaxel; T, trastuzumab

Etude CLEOPATRA Survie sans progression selon le traitement préalable par trastuzumab Placebo + trastuzumab + docetaxel SSP médiane, mois Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel SSP médiane, mois Hazard ratio (CI) Traitement préalable par trastuzumab en phase (néo)adjuvant (n = 88) 10.4 16.9 0.62 (0.35‒1.07) Absence de traitement préalable par trastuzumab (n = 288) 12.6 21.6 0.60 (0.43‒0.83) PFS, progression-free survival

Etude CLEOPATRA Taux de réponse Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 343) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 336) Réponse objective, n (%) Réponse complète, n (%) Réponse partielle, n (%) 275 (80.2) 19 (5.5) 256 (74.6) 233 (69.3) 14 (4.2) 219 (65.2) Maladie stable, n (%) 50 (14.6) 70 (20.8) Maladie progressive, n (%) 13 (3.8) 28 (8.3) Absence d’évaluation, n (%) 5 (1.5)

Etude CLEOPATRA Survie globale Dans cette analyse intermédiaire avec un recul de 19,3 mois, le seuil de significativité pré-défini (HR ≤0.603; p ≤0.0012) n’a pas été atteind. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 HR = 0.64 95% CI 0.47‒0.88 p = 0.0053* 0.4 0.3 Pertuzumab + T + D: 69 events 0.2 Placebo + T + D: 96 events 0.1 Time (months) 0.0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 nbe à risque Pertuzumab + T + D 402 387 367 251 161 87 31 4 Placebo + T + D 406 383 347 228 143 67 24 2

Etude CLEOPATRA Conclusion - 1 L’addition de pertuzumab à la combinaison docetaxel + trastuzumab permet une augmentation significative de la survie sans maladie chez les patientes avec une tumeur HER2+ traitées en première ligne métastatique (HR = 0.62 [0.51‒0.75] p<0.0001). La survie sans maladie médiane augmente de 6.1 mois en passant de 12.4 à 18.5 mois.

Etude CLEOPATRA Conclusion - 2 Avec un recul médian de 19,3 mois et des données de survie immatures, l’analyse intermédaire montre une amélioration non significative de la survie globale dans le bras avec pertuzumab (HR = 0.64 [0.47‒0.88] p = 0.0053). Le bénéfice apporté par le pertuzumab est mis en évidence aussi bien dans les tumeurs RH+ que dans les tumeurs RH-. Il n’y avait pas d’augmentation de la toxicité cardiaque avec l’adjonction du pertuzumab.

BISPHOSPHONATES : Indication adjuvante en fonction de l’âge et/ou risque fractuaire lié à l’ostéoporose ?

Long-term follow-up in ABCSG-12: Significantly improved overall survival with adjuvant zoledronic acid in premenopausal patients with endocrine receptor-positive early breast cancer Abs S1-2 Gnant M.

Design de l’étude randomisée ABCSG-12 ABCSG-12 Trial Design Recruitment 1999-2006 1,803 premenopausal patients Stage I & II, ER+ and/or PgR + Duration of treatment: 3 years Only preoperative chemo allowed Primary endpoint: DFS Tamoxifen 20 mg/d Tamoxifen 20 mg/d + Zoledronic Acid 4 mg q6m Surgery (+RT) Goserelin 3.6 mg q28d Randomize 1 : 1 : 1 : 1 Anastrozole 1 mg/d Gnant M. et al. NEJM 2009 360: 679-91 Gnant M. et al. Lancet Oncol 2008, 9. 840-9 Gnant M. et al. ASCO 2010 Proceedings abs # 533 Gnant M. et al. Lancet Oncol 2011, 12. 631. 41 Gnant M. et al. ASCO 2011 Procedings; abs # 520 Tamoxifen 1 mg/d + Zoledronic Acid 4 mg q6m Adjuvant

Etude ABCSG-12 Nombre d’évènements Suivi médian = 84 mois (230 rechutes, 82 décès) First DFS Event (ITT Population) Zoledronic acid reduced disease recurrence at all sites 160 Dealth without prior recurrence Secondary malignancy Contralateral breast cancer Distant recurrence Locoregional recurrence 3 140 120 18 13 100 65 14 First event per patient, n 80 11 60 56 40 20 No ZOL ZOL Adjuvant

Etude ABCSG-12 Survie sans progression 100 90 80 70 60 50 40 Univariate Multiple Cox Regression No. Of events 30 Hazard ratio (95% CI) P-value Hazard ratio (95% CI) P-value 20 No ZOL ZOL 132/903 98/900 Vs No ZOL 0.72 (0.56-0.94) (log rank) 0.014 Vs No ZOL 0.71 (0.55-0.92) 10 0.011 12 24 36 48 60 72 84 96 Time since randomized, months Patients at risk No ZOL ZOL 903 900 858 862 833 841 807 822 758 788 653 674 521 544 405 419 191 208 Adjuvant

Etude ABCSG-12 Survie globale 100 90 80 70 60 50 40 Univariate Multiple Cox Regression No. Of events 30 Hazard ratio (95% CI) P-value Hazard ratio (95% CI) P-value 20 No ZOL ZOL 49/903 33/900 Vs No ZOL 0.63 (0.40-0.99) (Mantel-cox) 0.049 Vs No ZOL 0.61 (0.39-0.96) 10 0.033 12 24 36 48 60 72 84 96 Time since randomized, months Patients at risk No ZOL ZOL 903 900 864 868 856 858 839 849 811 818 706 708 576 587 456 454 215 232 Adjuvant

Etude ABCSG-12 Conclusions La survie globale de la population incluse dans cette étude (30 % avec pN+, 20 % de grade 3) est supérieure à 95 %, sans CT adjuvante avec 7 ans de recul Le bénéfice apporté par l’acide zolédronique est confirmé avec un recul de 84 mois et une amélioration de 28 % de la SSP et de 37% de la SG Une analyse rétrospective suggère que ce bénéfice est limité aux patientes de plus de 40 ans

Long-term survival outcomes among postmenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer receiving adjuvant letrozole and zoledronic acid: 5-year follow-up of ZO-FAST Abs S1-3 de Boer R.

Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226 Key endpoints Primary : Bone mineral density (BMD) at 12 months Secondary : BMD at 36 and 60 months, disease recurrence, fractures, safety N = 1,065 Breast cancer Stage I to IIIa Postmenopausal or amenorrhoeic due to cancer treatment ER+ and/or PgR+ T-score ≥ -2.0 Letrozole + immediate zoledronic acid (D-ZOL) (4 mg every 6 months ) R Letrozole + Delayed zoledronic acid (D-ZOL) If 1 of the following occurs : BMD T – score <-2 Clinical fracture Asymptomatic fracture at 36 months Treatment duration : 5 years Adjuvant

Etude ZO-FAST Ostéodensitométrie osseuse-Rachis lombaire 6 Immediate ZOL Delayed ZOL p<.0001 for each 264 4 313 290 339 360 2 Change in LS (L2-L4) BMD, %  5,9%  8,2%  8,8%  9,2%  10,0% -2 -4 369 343 311 294 -6 264 12 mo 24 mo 36 mo 48 mo 60 mo Adjuvant

Etude ZO-FAST - Sites de rechute 29 10 20 30 40 50 60 70 D-ZOL (n=533) Disease Recurrence patient, n IM-ZOL (n=532) 6 61 12 Key Sites of Distant Recurrencea 24 11 9 5 14 Contralateral Local Distant Lymph node Bone Lung Liver Adjuvant

Etude ZO-FAST - Survie sans maladie ITT population 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 12 24 36 48 532 533 518 511 500 491 488 475 376 368 463 Time on study, months IM - ZOL D - ZOL Numbers at risk IM-ZOL 4 mg (42 events) D-ZOL 4 mg (62 events) HR = 0,66; log-rank P value = ,0375 Disease-free, survival, % Adjuvant

Etude ZO-FAST - Conclusion Les résultats à 60 mois confirment l’amélioration de l’ostéodensitométrie osseuse grâce à la prescription initiale de zolédronate. La survie sans maladie est significativement supérieure avec le zolédronate prescrit d’emblée avec une amélioration de 34 % (91,9 % versus 88,3 % à 5 ans). Adjuvant

Comparaison des survies sans maladie 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0,71 ,0998 0,75 ,02 ,008 0,68 P value Hazard Ratio Zo-FAST Truly postmenopausala AZURE1 >5 yr postmenopausala ABCSG-122 Rendered postmenopausal (overall population) Adjuvant

NSABP protocol B-34: A clinical trial comparing adjuvant clodronate vs placebo in early stage breast cancer patients receiving systemic chemotherapy and/or tamoxifen or no therapy – final analysis Abs S2-3 Paterson AHG.

Design de l’étude NSABP B-34 GROUP 1 Clodronate1 1600mg/day x 3 years Stratification Age ( <50, ≥ 50 ) Numbze of positive nodes (0, 1-3, 4+) ER/PgR status (negative [ER- and PgR-], positive [ER+ and/or PgR+]) R GROUP 2 Placebo1 x 3 years Adjuvant

Etude NSABP B-34 Objectif principal = Survie sans maladie Disease-Free Survival 100 80 60 % Disease -free 40 20 Trt N Events Placebo 1656 312 Clodronate 1655 286 HR=0,91 p=0,27 0,0 2 4 6 8 Years after Randomization Adjuvant

All patients with follow-up Etude NSABP B-34 Analyse rétrospective limitée sur l’atteinte métastatique osseuse selon l’âge des patientes Hazard Ratio 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 All patients with follow-up Patients 60+ at entry Patients 50-59 at entry Patients <50 at entry HR=0,77 Clodronate better Placebo better Adjuvant

Etude NSABP B-34 - Conclusions L’adjonction de clodronate au traitement adjuvant ne permet pas d’améliorer la survie sans maladie Seules 40 % des patientes suivaient le traitement pendant les 3 ans prévus. Des analyses rétrospectives suggèrent un éventuel bénéfice du traitement adjuvant par clodronate pour les patientes les plus âgées. Adjuvant

GAIN study: A phase III multicenter trial to compare dose dense, dose intense ETC vs EC-TX and ibandronate vs observation in patients with node-positive primary breast cancer: First interim efficacy analysis Abs S2-4 Möbus V.

Design de l’étude GAIN Adjuvant Arm A1: Arm B1: Epirubicin 150 mg/m² q 2w Paclitaxel 225 mg/m² q 2w Cyclophosphamide 2000 mg/m² q 2w Ibandronate 50 mg daily p.o 2 yrs Arm AZ: Arm B2: Epirubicin 112.5 mg/m² Cyclophosphamide 600 mg/m² q 2w Paclitaxel 67.5 mg/m² weekly Capecitabine 2000 mg/m² d1-d14 q3w Observation Adjuvant

Etude GAIN Critères d’inclusion Adénocarcinome mammaire avec atteinte ganglionnaire axillaire Patientes ≤ 65 ans Absence d’atteinte métastatique Objectif principal = survie sans maladie Résultats de la comparaison dose-dense/dose- intense versus dose conventionnelle déjà publiés (Möbus V., JCO 2010) Adjuvant

Etude GAIN Survie sans maladie – Ibandronate versus observation 1.0 0.8 3 year DFS Ibandronate 87.6% Observation 87.2% 0.5 Survival Probability 0.4 Cox regression HR: 0.945, 95% CI (0.768, 1,16): p=0.59 0.2 0.0 1 2 XXXX XXX 1814 871 16XX 727 1057 XXX XXX 204 210 105 12 24 36 48 60 DFS, months I_Arm 1: with ibandronate 2: without ibandronate Adjuvant

Etude GAIN Conclusions L’adjonction d’ibandronate au traitement adjuvant ne permet pas d’améliorer la survie sans maladie et la survie globale. Adjuvant