Syndrome d’hyperstimulation ovarienne et Grossesse Blandine COURBIERE Pôle de Gynécologie Obstétrique et de Médecine de la Reproduction Hôpital de la Conception, Marseille SAMPIL 14 Juin 2011

HSO précoce HSO tardive Complication iatrogène Pas de FIV sans un certain degré d’hyperstimulation ovarienne HSO précoce hCG exogène HSO tardive hCG endogène J3 à J7 → f(x) intensité de la stimulation (N ovocytes, Taux oestradiol) J12 à J17 → sécrétion d’hCG endogène par grossesse Lyons et al., 1994 Morbidité maternelle avec risque létal Conséquences sur la grossesse ?

Classification OMS HSO légère Ovaires < 5 cm Ballonnement + Douleurs abdo modérée Ovaires < 12 cm Distension abdo +/- nausées, diarrhée sévère Ovaires > 12 cm Ascite +/- hydrothorax Hémoconcentration, Tb coagulation 0,5 – 5 % Delvigne et al., 2002

Matériels et Méthodes Etude rétrospective (2002 → 2009) HSO et grossesse Matériels et Méthodes Etude rétrospective (2002 → 2009) 40 grossesses chez des patientes enceintes (FIV) hospitalisées pour HSO sévère Appariement à un groupe de patientes enceintes après FIV sans HSO (n = 80) Courbiere et al., Fertil Steril 2011; 95:1629-32.

Résultats 3504 cycles de FIV Taux de grossesse = 27,5 % (n = 965) HSO et grossesse Résultats 3504 cycles de FIV Taux de grossesse = 27,5 % (n = 965) → Incidence HSO sévère = 1,14 % ( n = 40 patientes hospitalisées) → Protocole long → HSO précoce : 22,5 % / tardive : 77,5 % 31 grossesses uniques 8 grossesses gémellaires 1 grossesse triple MORBIDITE MATERNELLE → Durée d’hospitalisation = 10,2 + 7,2 jours → 10 % complications thromboemboliques (n = 4) → Torsion d’annexe avec annexectomie (n = 1) → Détresse respiratoire aiguë sur hydrothorax (n = 1)

Caractéristiques de la population Résultats Caractéristiques de la population Groupe HSO (n= 40) Groupe témoin FIV sans HSO (n=80) Age 31.6 + 9.5 31.9 + 4.9 IMC <18,5 [n(%)] 8 (20 %) 4 (5 %) * ATCD d’HSO [n(%)] 4 (10 %) 0 * Infertilité primaire [n(%)] 27 (67,5 %) 52 (65 %) Indications de FIV Tubaire Masculine Inexpliquée Endométriose associée 5 (12.5%) 28 (70 %) 4 (10%) 9 (22.5 %) 17 (21.25 %) 54 (67.5 %) 9 (11.25 %) 6 (7.5 %)

Pas de différence des taux d’E2 au déclenchement Résultats Pas de différence des taux d’E2 au déclenchement Groupe HSO (n= 40) Groupe témoin FIV sans HSO (n=80) CFA 17 + 6,7 15 + 6,8 Taux E2 au déclenchement 2225 + 848 1955 + 890 Total UI gonadotrophines utilisées 1681 + 624 1780 + 695 N ovocytes 13 + 5,2 10 + 4,8 *

Groupe HSO (n= 40) Groupe témoin FIV sans HSO (n=80) Avortement spontané précoce 7 (17.5 %) 13 (16 %) GEU 2 Vanishing twin 4 (10 %) 0* Grossesse clinique Unique Jumeaux Triplets 33 31 (77 %) 8 (20 %) 1 (3 %) 65 48 (74 %) 15 (23 %) 2 (3 %) RPM 10 (30 %) HTA gravidique / prééclampsie 7 (21.2 %) 6 (9.2 %)* Diabète gestationnel 2 (6 %) 5 (7.7) % MAP 12 (36 %) 7 (10.7 %) * Age gestationnel à la naissance 37 + 1.5 38.4 +2.1 Prématurité (< 37 SA) 10 (30.3 %) 12 (18,5%) Taux de césarienne 28 (43 %)

Résultats Poids de naissance Grossesse n HSO Groupe HSO (n= 40) Groupe témoin FIV sans HSO (n=80) Singleton (g) 31 3032 + 545 3185 + 617 Jumeaux (g) 8 2071 + 535 2628 + 365 * Triplets (g) 1 593 + 57 1241 + 491 *

Peu d’études cas - témoins Témoins pas toujours appariés Etat de la littérature sur HSO et devenir obstétrical Peu d’études cas - témoins Témoins pas toujours appariés Nombreux facteurs de confusions +++ Proportion variable de grossesses multiples Classification du stade de l’HSO Difficultés pour différencier l’impact de l’HSO de l’étiologie de l’infertilité, de la procédure d’AMP Mc Donald et al. 2005

Etat de la littérature sur HSO et devenir obstétrical Abramov et al. 1998 Etude de cohorte multicentrique N = 2 902 patientes hospitalisées pour HSO 163 HSO sévères ou critiques après FIV 104 grossesses cliniques : 42,3 % singletons, 33,6 % jumeaux, 17,3 % triplets, 6,7 % quadruplets Papanikolaou et al., 2005 Etude de cohorte n = 113 patientes hospitalisées pour HSO, 70 grossesses cliniques Comparaison devenir entre HSO précoce HSO tardive + Comparaison cycles sans HSO Pas de données sur déroulement des grossesses Wiser et al., 2005 Etude cas - témoins n = 165 naissances issues de grossesse avec HSO Vs 156 témoins (FIV). Pas de données sur 1er trimestre Mathur et Jenkins, 2000 n = 41 cas Vs 501 témoins (FIV) 41,4 % grossesses multiple Chen et al., 1997 n = 15 cas Vs 110 témoins (FIV)

Etat de la littérature sur HSO et devenir obstétrical Abramov et al. 1998 Etude de cohorte multicentrique N = 2 902 patientes hospitalisées pour HSO 163 HSO sévères ou critiques après FIV 104 grossesses cliniques : 42,3 % singletons, 33,6 % jumeaux, 17,3 % triplets, 6,7 % quadruplets Papanikolaou et al., 2005 Etude de cohorte n = 113 patientes hospitalisées pour HSO, 70 grossesses cliniques Comparaison devenir entre HSO précoce / HSO tardive + Comparaison cycles sans HSO Pas de données sur déroulement des grossesses Wiser et al., 2005 Etude cas - témoins n = 165 naissances issues de grossesse avec HSO Vs 156 témoins (FIV). Pas de données sur 1er trimestre Mathur et Jenkins, 2000 n = 41 cas Vs 501 témoins (FIV) 41,4 % grossesses multiple Chen et al., 1997 n = 15 cas Vs 110 témoins (FIV)

Etat de la littérature sur HSO et devenir obstétrical Abramov et al. 1998 Etude de cohorte multicentrique N = 2 902 patientes hospitalisées pour HSO 163 HSO sévères ou critiques après FIV 104 grossesses cliniques : 42,3 % singletons, 33,6 % jumeaux, 17,3 % triplets, 6,7 % quadruplets Papanikolaou et al., 2005 Etude de cohorte n = 113 patientes hospitalisées pour HSO, 70 grossesses cliniques Comparaison devenir entre HSO précoce / HSO tardive + Comparaison cycles sans HSO Pas de données sur déroulement des grossesses Raziel et al., 2002 104 patientes hospitalisées pour HSO sévère après transfert d’embryons : 100 HSO précoces, 4 HSO tardives → 60 grossesses Comparaison avec patientes FIV sans OHSS sur période d ’étude. Pas d’appariement. Pas d’analyse du devenir obstétrical

Etat de la littérature sur HSO et devenir obstétrical Fertil Steril 2010 Luke et al., 2010 Etude de cohorte multicentrique 392 centres (SART) 214 219 cycles, comparaison de 3 groupes - Sans HSO (n = 212 041): 68,5 % singletons / 29,2 % jumeaux / 2,3 % triplés (Age plus élevé, moins de nulligeste) - 1 523 HSO modérées : 58,1 % / 39,2 % / 2,7 % 655 HSO sévères: 53,9 % / 41,6 % / 4,5 % Données sur terme et poids de naissance, mais pas sur la pathologie maternelle obstétricale Total de 1 % HSO 0,3 % HSO sévères

Etat de la littérature sur HSO et devenir obstétrical Peu d’études cas - témoins Wiser et al., 2005 Etude cas - témoins n = 165 naissances issues de grossesse avec HSO Vs 156 témoins (FIV). Pas de données sur 1er trimestre Mathur et Jenkins, 2000 n = 41 cas Vs 501 témoins (FIV) 41,4 % grossesses multiple Chen et al., 1997 Etude cas – témoins n = 15 cas Vs 110 témoins (FIV) Aboulghar et al., 1997 n = 42 FIV avec HSO sévères Vs 183 FIV sans HSO . Etude de la qualité des ovocytes, Nb 2 PN, puis congélation zygotes. Pas d’issue de grossesse

HSO tardive difficilement prévisible (Morris et al., 1995) Annulation du cycle en cas de risque élevé d’HSO précoce ? Etude Taux d’œstradiolémie au Déclenchement dans le groupe HSO (pg/mL) Courbiere et al., 2011 2225 + 848 Papanikolaou et al., 2005 2619 + 170 Navot et al., 1992 1047 + 381 Wiser et al., 2005 1574 + 643 Raziel et al., 2002 3284 + 2390 (100 HSO précoces / 104) Valeur prédictive d’un taux d’E2 à 3600 pg/mL + 20 ovocytes ponctionnés Sensibilité = 33 %, Spécificité = 92 % VPP = 40 %, VPN = 98 % Chen et al., 1997

HSO tardive difficile à prévoir Variabilité dans la sensibilité / expression du récepteur au VEGF ? Gomez et al., 2011 ; Soares et al., 2008 Polymorphismes FSH-R → Sensibilité variable Daelemans et al., 2004; Binder et al., 2008 Polymorphisme BMP-15 Hanevik et al., 2011 Luke et al., 2010

HSO et risque d’avortement spontané ? Pas d’ du risque de FCS 17,5 % Vs 16 % 13,1 % HSO sévères Vs 12 % HSO modérées Vs 17 % groupe témoin Luke et al., 2010 12,1 % Vs 16,8 % Mathur et Jankins,2000 26,7 % Vs 17,2 % Chen et al., 1997

HSO et risque d’avortement spontané ?  Risque de FCS 29,8 % Abramov et al., 1998 33,6 % jumeaux, 17,3 % de triplets, 6,7 % quadruplets 31,8 % en cas d’HSO précoce 5,2 % HSO tardive Vs 14,4 % témoin Papanikolaou et al., 2005 23 % Vs 15 % Raziel et al., 2002, Moyenne % de 3 ET, pas de données sur le nb de grossesses multiples 34,5 % FCS (10/29 ) Vs 17,5 % ( 20 / 114) Caspi et al., 1976 28,6 % FCS pour MacDougall et al., 1992 (4/14 HSO) 40 % FCS pour Schenker et Weinstein, 1978 (4/10 HSO) 25 % FCS pour Rabau et al., 1967 (1/4 HSO)

HSO et risque d’avortement spontané ? Physiopathologie ? Troubles hydroélectrolytiques et hémodynamiques Altération réceptivité endométriale ? Cytokines pro-inflammatoires Bourgain et Devroey, 2003

HSO et risque prééclamptique ?  Risque de PE Pas d’ du risque de PE 6,9 % % Vs 8,2 % chez singletons Wiser et al., 2005 21,2 % dans le groupe HSO Vs 9,2 % 13,2 % Abramov et al., 1998 (8 % PE dans grossesse après FIV)

HSO et risque prééclamptique ? Hémoconcentration Hypoxie Troubles hydroélectrolytiques Susbstances vasoactives : prorénine, aldostérone, angiotensinogène, cytokines pro inflammatoires Microthromboses Rizk et al., 1997 Age maternel Primiparité Terrain vasculaire préexistant ? Thrombophilie sous-jacente ? Impact sur l’invasion trophoblastique ? Ischémie utéro-placentaire ? HTA / prééclampsie

Endothéline -1= agent vasoconstricteur HSO et risque prééclamptique ? Physiopathologie ? Exemple de l’endothéline-1 Endothéline -1= agent vasoconstricteur Implication dans les pathologies vasculo-rénales pendant la grossesse Rogers et al. 1997; Heimrath et al., 2000  Endothéline -1 dans les fluides folliculaires en cas de FIV Kamada et al, 1993

HSO et diminution du poids de naissance ? Influence sur l’invasion trophoblastique et le développement placentaire? Luke et al., 2010

HSO = grossesse à risque ? Conclusions HSO = grossesse à risque ? Risque de FCS controversé  Incidence syndrome prééclamptique? Poids de naissance  Désordres immunologiques engendrées par la stimulation ovarienne / l’hyperoestrogénie / terrain ??? Peu de données entre HSO précoce et tardive Intérêt d’une étude multicentrique HSO et grossesse unique pour étude spécifique de l’impact sur la grossesse

Conclusions Tendance actuelle à la diminution de la stimulation ovarienne contrôlée et à la prévention de l’HSO précoce Protocole antagoniste chez patientes à risque ( Age, indic masculine, AMH) Al-Inany et al., 2011 Pas d’études cas – témoins sur HSO et grossesse avec protocole antagoniste