Le métabolisme des xénobiotiques chez les ruminants Julien Gueydon & Edouard Réveillaud

Plan I – Présentation du métabolisme des xénobiotiques Les cytochromes P450 Les phases du métabolisme Particularités du système digestif des ruminants II – Métabolisme des médicaments 1) Exemple des benzimidazoles – les prodrogues 2) Métabolisme des benzimidazoles III – Mode d’action d’autres xénobiotiques Les Mycotoxines L’Aflatoxine Les trichothécènes 2) Les anti-coagulants

I - Présentation du métabolisme des xénobiotiques

1) Les cytochromes P450 Les cytochromes catalysent des réactions durant lesquelles de l’oxygène est fixé sur un hydrocarbure pour former un alcool. RH + O2 → R-OH + H2O Chez les ruminants, il existe une grande diversité de cytochromes P450

2) Les phases du métabolisme Phase I : - concentration en P450 identique -concentration en epoxide hydrolase plus importante

Phase II: Différences dans l’activité enzymatiques selon le substrat

3) Particularités du système digestif des ruminants Polygastriques Flore microbienne très importante au niveau du rumen. Capable de dégrader certaines toxines à faibles doses, grâce à ses micro-organismes, elles deviennent alors plus ou moins toxiques. Le rumen bénéficie d’une paroi kératinisée ce qui limite l’absorption les mycotoxines dans le sang. Le rumen est le lieu d’une dilution importante liée à la quantité de sucre salivaire, ce qui limite l’importance des toxines. Les ruminants sont bien protégés par leur système digestif

II – Métabolisme des médicaments

1) Exemple des benzimidazoles Les benzimidazoles font parti des anthelminthiques les plus utilisés. Constitués d’un noyau benzène et d'un hétérocycle, un imidazole La solubilité limitée dans l'eau et l'absorption médiocre des benzimidazoles diminuent les possibilités d'utilisation de ces composés Utilisation de prodrogues

Les prodrogues Meilleure solubilité, moins toxiques pour l'hôte Formées d'un noyau benzénique sur lequel sont placés différents groupements carbonés. Ces groupements seront convertis en imidazole par certaines enzymes, permettant d'obtenir la drogue active après l'absorption du composé par le ruminant. L'efficacité des prodrogues dépend du rendement et du lieu (rumen, intestin etc.) de formation du composé actif. Les principales prodrogues utilisées sont le Thiophanate, le Febentel, le Netobimin et le Benomy. Selon leur forme active, les voies métaboliques empruntées par les prodrogues sont différentes.

2) Métabolisme des benzimidazoles Deux phases: - Hydroxylation, d'S-oxydation ou de réduction du noyau aromatique principal et des chaînes carbonées associées. la solubilité de la forme initiale de la drogue - Conjugaison des produits obtenus à d'autres substances naturelles (acides aminés, hydrates de carbone, sulfates, sels biliaires ou gluthation). élimination par l'organisme Exemple du fenbendazole: Voie IV: 50 % de la dose est retrouvée non conjuguée dans les fèces, une faible proportion du composé initial est récupérée dans les urines. Voie orale: seul 36% de la forme initiale se retrouve dans les fèces, aucune trace dans les urines. Variation de la la métabolisation en fonction de la méthode d'administration du composé et de l'espèce animale traitée.

III - Mode d’action d’autres xénobiotiques

1) Les mycotoxines Définition: Les mycotoxines sont des métabolites secondaires sécrétés par des moisissures appartenant principalement aux genres Aspergillus, Penicillium et Fusarium. Provoquent de nombreux effets négatifs sur les ruminants si: ingestion en grande quantité animaux fragilisés La contamination généralement s’autorégule par la diminution de l’ingestion. Conséquences: Baisse de production laitière Inappétence de la ration contenant des moisissures ingestion et production Certaines ont un rôle cancérogène

Les aflatoxines Structure de l’aflatoxine: partiellement liposoluble et résistant a l’hydrolyse Résistance aux microorganismes et à l’anaérobisme du rumen donc passage dans le lait possible Localisation: céréales, riz, arachide, sorgho

Après passage de la barrière digestive: système enzymatique de biotransformation entraîne une modification de la toxicité Aflatoxine B1 aflatoxine M1 Passage dans le lait par: - filtration intercellulaire - diffusion passive - transport actif (vésicule sécrétion) P450

Les trichothécènes Les différents trichothécènes: - Le déoxynivalénol (DON) - Le diacétoxyscirpénol (DAS) - La toxine T-2 - L'hydroxy-T-2 (HT-2) Toxicité : effet immunotoxique Perte de poids, vomissement, hémorragies T-2 et DON : Inhibent la synthèse protéique, mort cellulaire Présents dans la plupart des céréales durant la récolte et le pré-stockage Toxine T-2

Biotransformations des trichothécènes: Les ruminants sont plus résistants à la plupart des mycotoxines que les animaux monogastriques. Dans le rumen Rôle détoxifiant de la population microbienne. paroi kératinisée: limite l’absorption les mycotoxines dans le sang. Lieu d’une dilution importante liée à la quantité de sucre salivaire: limite l’importance des toxines.

Les toxines T-2, HT-2, DON et DAS sont toutes dégradées. Le DAS est dé-acétylé en monoacétoscirpénol (MAS) et en scirpènetriol, puis en dé-époxy MAS et dé-époxyscirpènetriol. La T-2 est transformée en HT-2 et en néosolaniol. Le cycle époxy du DON est ouvert pour donner le dé-époxy DON, appelé communément DOM-1.

Taux de transfert des mycotoxines dans le lait de bovins: Dans l'épithélium intestinal, le foie et les reins Réactions de réduction, d'oxydation et d'hydrolyse puis réactions de conjugaison des molécules formées durant la première phase. Diminue la toxicité des mycotoxines. Permet la solubilisation dans l’eau des mycotoxines. Elles sont alors excrétées dans l’urine ou le lait. Taux de transfert des mycotoxines dans le lait de bovins:

Voies majeures de bioconversion des mycotoxines dans les systèmes biologiques (adapté d'après Galtier 1999).

2) Exemple des anticoagulants Rodenticides anticoagulant: antivitamine K Cofacteurs de l’activation: vitamine K hydroquinone Vitamine K forme epoxide (inactive) vit K réduite vitamine K hydroquinone Anticoagulant: inhibition des enzymes permettant la réduction Distribution majoritairement dans le foie

Résistance accrue des ruminants: dans le rumen dilution biodisponibilité dégradation ruminal apport de vitamine K Résitance accrue pour un adulte Morbidité importante malgré la faible toxicité des produits

Merci de votre attention