Paludisme ou Malaria

Perspective historique Décrit par Hippocrate En Europe : Fièvre saisonnières périodiques à l’étiologie mystérieuse Mal aria : le mauvais air Palustre : qui vit ou qui croît dans les marais

Perspective historique 1870 : théorie des germes 1880 : 1ère observation d’un gamétocyte 1897 : mise en évidence du parasite chez le moustique 1900 :mise en évidence du cycle humain-anophèle-humain-anophèle-humain-anophèle-humain-anophèle-humain-anophèle 1902 : prix Nobel de médecine pour Laveran et Ross

Perspective historique Canal de panama: contrôle des moustiques Dr William Gorgas: Assécher les eaux stagnantes Couvrir les réserves d’eau d’un filet Usage de moustiquaires Système d’égouts efficace Campagne globale d’éradication de la Malaria OMS, années 50 jusqu’en 1969 DDT

Perspective historique Années 1990 Recrudescence du paludisme Arrêt des programme de prévention Détérioration des systèmes de santé Guerres, urgences complexes,VIH Résistances des vecteurs aux insecticides Résistances du plasmodium aux médicaments

Mortalité des maladies infectieuses Monde entier 3,96 Pneumonie 2,67 VIH-1 2,2 Diarrhée 1,7-2,3 Paludisme 1,67 TB 178 MSTs 1000 2000 3000 4000 Morts (x 103) / an WHO 2000 Murray. Lancet 1997;349:1269

Risque de paludisme 90 pays d’endémie > 2 milliards de personnes exposées (36%/population) 300 à 500 millions de cas par an 1,75 à 2,7 millions de morts (enfants essentiellement) 90% des morts surviennent en Afrique Incidence en augementation depuis 40 ans Sachs & Malaney, Nature, 2002

Perspective épidémiologique : Mali Taux de morbidité de 15.6% dans la population générale (1998) Surtout enfants < 5 ans et les femmes enceintes Principale mortalité des enfants < 5 ans 80-90% des enfants porteurs de plasmodium en saison des pluies Responsable de >30 % des consultations De > 40% des hospitalisations

Tous les pays en jaune sont à risque de paludisme. Pays impaludés Adam Wolkon, Malaria Branch, CDC: AWolkon@cdc.gov Global Missions Health Conference, November 7, 2003 Tous les pays en jaune sont à risque de paludisme.

Paludisme en France Paludisme d’importation, 3000 à 5000 cas/an, 80% à P. falciparum, et à 90% d’origine africaine. Décès: 20 à 40 cas/an, Paludisme des « aéroports »: transmission par « anophèles voyageurs », (7 cas en 1994 autour de Roissy) - Paludisme « autochtone » transmission en France chez individu n’ayant pas voyagé en zone d’endémie depuis plus d’un an (Guyane 3000 cas/an)

Paludisme Pourquoi cette menace croissante ? Changements d’environnement Modifications du climat Déplacements civils et militaires Voyages Augmentation de population Résistance aux insecticides Résistance aux médicaments

Qu’est ce que le paludisme? Infection parasitaire des globules rouges Parasite = Plasmodium Photos de P. falciparum

PLASMODIUM Règne: Protistes Embranchement: Apicomplexa Classe: Sporozoaires Genre PLASMODIUM 172 espèces Oiseaux, reptiles , mammifères

Plasmodium 4 espèces pathogènes pour l’homme P. falciparum P. vivax P. ovale P. malariae

Répartition géographique 4 espèces de plasmodium P. falciparum Afrique, Papouasie Nouvelle-Guinée, Haïti, Amérique du Sud, Asie du Sud-Est, Océanie P. vivax Amérique Centrale, Amérique du Sud, Afrique du Nord, Moyen-Orient, Indes Rare en Afrique Sub-Saharéenne (Duffy) P. vivax hibernans P. ovale Presqu’uniquement en Afrique de l’Ouest P. malariae Surtout en Afrique

Le vecteur : le moustique

Anophèles - Malaria ~400 espèces 66 vecteurs naturels 45 vecteurs importants Le plus efficace : A. gambiae . Transmettent aussi: Wuchereria bancrofti certaines filarioses des arboviroses 3 espèces en Amérique du nord

Répartition des anophèles

Gîte à Anopheles gambiae

Cycle P.falciparum

Cycle P.falciparum 1 Piqûre de l’anophèle femelle Inoculum de sprozoites mobiles(8-100) Qui atteignent rapidement le foie (45 min.)

Cycle P.falciparum 2 Multiplication asexuée dans les hépatocytes : mérozoites (5.5 jours) Un hépatocyte infecté libère des milliers de mérozoites Cependant peu de cellules infectées: asymptomatique

Cycle P.falciparum 3 Mérozoites mobiles envahissent rapidement les globules rouges Consomment hémoglobine Érythrocytes endommagés, déformés Adhérences, séquestration

Cycle P.falciparum 4 Croissances des mérozoites pour former schizontes (mérontes) rupture et libération de 6 à 36 mérozoites qui envahissent d’autres érythrocytes Amplification logarithmique

Cycle P.falciparum 5 Sous population évolue en sexuée et mobile : gamétocytes Ingéré par une anophèle

Cycle P.falciparum 6 Multiplication sexuée dans le moustique: fusion des gamétocytes, meiose, zygotes Qui s’enkystent dans la paroi de l’estomac (oocystes) Production de milliers de sporozoites Libéré dans la cavité coelomique du moustique Migration aux glandes salivaires Et on recommence!

Cycle P.falciparum 7 Sporogonie 8 à 35 jours selon la t° selon l’espèce d’anophèle

Cycle du Plasmodium

Cycle schizogonique ( multiplication asexuée) chez l’homme (HI) -schizogonie hépatique -schizogonie érythrocytaire Piqûre Foie Sporozoïtes salivaires Schizonte hépatique Libération de mérozoïtes hépatiques Sang Diapos suivante

Mérozoïtes hépatiques Libération Mérozoïtes érythrocytaires Trophozoïte jeune Corps en rosace Trophozoïte âgé Schizonte mature Schizonte jeune Repas sanguin anophèle gamétocytes

Période d’incubation Cycle hépatique Correspond au stade de maturation hépatique P. falciparum 12 jours (max 21) P. vivax 14 jours * P. ovale 14 jours * P. malariae 30 jours * > 8 - 10 mois ou plus longue ASYMPTOMATIQUE

Cycle érythrocytaire Correspond à la prolifération érythrocytaire P. falciparum 48 heures P. vivax 72 heures P. ovale 72 heures P. malariae 72 heures

Aspects cliniques INCUBATION Silencieuse 1 semaine à qq mois selon parasite

Aspects cliniques INVASION Syndrome pseudo-grippal fièvre progressive et continue myalgies céphalées courbatures Diarrhées, vomissements, Douleurs abdominales Hépatomégalie

Aspects cliniques ETAT Accès de fièvre intermittents (10) Rythmés par l’éclatement synchronisé des schizontes Cycle de 48H: fièvre (tierce) le 1er, 3ième, 5ième jour,… Cycle de 72H: fièvre (quarte) le 1er, 4ième, 7ième jour,… Durée 10-12H « frisson, chaleur, sueur ,apyrexique, qq fois euphorique. Disparition de ces accès sans ou avec traitement Réapparition: -réinfection par nouvelle piqûre -rechutes par augmentation parasitémie non décelable -reviviscence à partir d’hypnozoïtes hépatiques

Aspects cliniques PARTICULARITES Plasmodium falciparum Neuropaludisme - Accès pernicieux ou paludisme sévère Charge parasitaire élevée (>10%des GR) Sujets non immun Encéphalite avec fièvre constante Coma ou prostration, convulsions, Insuffisance hépatique et rénale, anémie, thrombopénie… 40% de mortalité en 2-3 jours même sous traitement

Signes de gravité: définis par l ’OMS 2) WHO. Severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000;94 (Suppl 1):1-90. 1) WHO. Severe and complicated malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1990;84 (Suppl 2):1-65.

P. falciparum : vaisseau sanguin du cerveau obstrué par des hématies parasitées

Aspects cliniques PARTICULARITES Paludisme viscéral évolutif Enfants en zone d’endémie Infestations répétées Fièvre permanente avec poussées irrégulières Spléno-hépatomégalie Anémie hémolytique Amaigrissement Retard de croissance

Aspects cliniques PARTICULARITES -P.vivax: Absence des Ag Duffy (fréquent race Noire) protège contre vivax PVE Reviviscence possible pendant 2 ans -P.ovale PVE et reviviscence possible pendant 5 ans -P.malariae: PVE et néphropathie, rechutes possibles pendant 10 à 20ans

Aspects cliniques PARTICULARITES Association de 2 espèces plasmodiales Associations Palu + hépatite, Palu + salmonellose, Palu + amibiase Paludisme de l’enfant: protection dans les 2iers mois (HbF) critique entre 2 mois et 5 ans Paludisme femme enceinte: plus grave chez primipare Paludisme du Drépanocytaire (HbS): moins grave

Fievre bilieuse hémoglobinurique Anémie grave + état de choc + IRA Réaction immuno-allergique Sujets prenant une prophylaxie irrégulière par la quinine CI formelle à la quinine

ELEMENTS NON SPECIFIQUES DIAGNOSTIC POSITIF ELEMENTS NON SPECIFIQUES Orientation: séjour en zone d’endémie fièvre Éléments biologiques non spécifiques: anémie hémolytique thrombopénie précoce et souvent marquée LDH et ALAT augmentées

DIAGNOSTIC d’URGENCE à rendre dans les 2 heures par le laboratoire DIAGNOSTIC POSITIF ELEMENTS SPECIFIQUES DIAGNOSTIC d’URGENCE à rendre dans les 2 heures par le laboratoire Frottis mince sang veineux coloré au MGG 30 minutes d’observation « montre en main », répété si négatif - Estimation de la parasitémie (%GR parasités) - Identification microscopique de l’espèce Plasmodium: - présence de plusieurs stades parasitaires: trophozoïtes, schizontes, gamétocytes,… - caractères morphologiques des stades parasitaires - aspect des hématies parasitées: taille, forme, granulations…

P.Falciparum P.Vivax P.Malariae P.Ovalae S G

Goutte « épaisse » Colorée au Giemsa ou MGG: technique réservée à des personnes « initiées » 1 grosse goutte de sang veineux ou capillaire (pulpe du doigt), étalée et défibrinée par étalement circulaire avec un coin de lame. Séchage air libre quelques heures(2H 37°C, 24H TA). Hémolyse progressive de la goutte épaisse par additions successives d’eau distillée. Séchage, et fixation au méthanol pendant 2 min, Coloration Giemsa ou MGG Technique conseillée lors de faibles infestations, mais morphologie parasitaire déformée, hématies détruites Technique de « terrain », épidémiologique

Diagnostic indirect Sérologie - IFI, ELISA,Western-Blot - Peu d’intérêt en pays d’endémie Utilité screening dons du sang paludisme du « touriste »

Autres Tests de Diagnostic direct QBC Malaria Test (Quantitative Buffy Coat): marquage par un fluorochrome (acridine orange) de l’ADN du Plasmodium, après centrifugation différentielle des hématies parasitées et non parasitées dans un tube capillaire Observation des parasites fluorescents sous microscope IF

QBC Malaria Test

Autres Tests de Diagnostic direct Immunocapture sur Membrane: Parasight, ICTMalariaPf Recherche de protéine HRP2 de Plasmodium falciparum, (libérée abondamment lors hémolyse des GR parasités) à partir de sang hémolysé Technique sur membrane de nitrocellulose: Ac anti-HRP2 adsorbés, puis Ac secondaire anti-HRP2 marqué par enzyme + addition substrat chromogène Parasight F Test

Autres Tests de Diagnostic direct Biologie moléculaire PCR Labos très spécialisés, pas en routine

Sensibilité du diagnostic direct - Frottis: 150 parasites/µl - Goutte épaisse: 15 parasites/µl - QBC: 20 à 40 parasites/µl - Immunocapture: <10 parasites/µl

Traitement du Paludisme Curatif Prophylactique

Classification des antipaludiques

Traitement du Paludisme Produits à base de quinine

Traitement du Paludisme Produits à base de dérivés de la quinine

Traitement du Paludisme Produits à base de dérivés de la quinine

Traitement du Paludisme Associations

Traitement du Paludisme Produits à base d’artémisine Extraite de Artemisia Anua Qinghaosu

Plasmodium falciparum Schéma thérapeutique Plasmodium falciparum NON Chloroquine (Nivaquine) OUI Signes de gravité ou vomissements NON OUI Atovaquone-Proguanil (Malarone) Méfloquine (Lariam) Quinine per os Quinine IV REANIMATION

Critères de prise en charge ambulatoire Résultat du diagnostic parasitologique connu le jour même de l’examen. Forme simple sans signe de gravité ; sans troubles digestifs. Parasitémie < 5 %. Pas de facteur prédictif de mauvaise observance du traitement. Absence de facteur(s) de risque de gravité - âge avancé - splénectomie - grossesse - pathologie sous-jacente notamment cardiologique - personne vivant seule Proximité d’un établissement hospitalier. Médicaments disponibles en pharmacie et accessibles au patient pour une prise immédiate. Consultations possibles à J3, J7, J28

Tt de l’accès palustre simple

Tt de l’accès palustre simple

Tt de l’accès palustre simple

Tt de l’accès pernicieux (P.Falciparum)

Accès pernicieux 1. Traitement symptomatique Mise en place d’une voie veineuse de bon calibre de macromolécule Perfusion de Glucosé à 10% Surveillance par un scope Expansion volémique par 500 ml de soluté physiologique et O2 nasal au masque à haute concentration Appel du réanimateur  tout patient présentant un paludisme grave doit être hospitalisé en soins intensifs, en raison du risque permanent de complications brutale mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant la mise en œuvre de techniques de réanimation

Accès pernicieux 2. Traitement étiologique Quinine IV en urgence 17 mg/kg sur 4 heures (dose de charge) à la seringue électrique 3. Surveillance des 4 premières heures Paramètres vitaux cliniques hémodynamiques et respiratoires (PA, FC, FR, SPO2) Conscience (score de Glasgow) Glycémie au doigt toutes les heures

Et l’exsanguino-transfusion ? Proposée en 1974 en cas de parasitémie élevée Rationnel: Réduction de la charge parasitaire: séquestration des hématies parasitées. Alors ?? Epuration de cytokines (technique) Indications des « défenseurs »: parasitémie > 10%, signes de gravité d’emblée ou secondairement.

Et l’exsanguino-transfusion ? Méta-analyse: 8 études entre 1989 et 2001 279 malades (11-124) Critères majeurs OMS Parasitémie EST + 3,4 22% EST - 2,4 12% p 0,005 0,0005

Résistance aux anti-malariques %

Chimiorésistance du paludisme en 2002 Ridley, Nature, 2002

Mortalité du paludisme & chloroquino-résistance Taux de mortalité attribuable au paludisme à Mlomp, Sénégal (Trape et al., 1998) 6 Mortalité du paludisme (pour mille par an) 0-4 ans 4 5-9 ans 2 1985-89 1990-92 1993-95 L’émergence de la chloroquino-R dans une zone sous chimio-prophylaxie de masse a un impact démontré sur la mortalité attribuable au paludisme

Chimioprophylaxie du paludisme voyageurs Chloroquine, Chloroquine + proguanil, Mefloquine, Doxycycline, Atovaquone + proguanil

(à l’attention des professionnels de santé) BEH n° 24 (11 juin 2002) Recommandations et avis destinés aux voyageurs. Avis sur la vaccination du Conseil supérieur d'hygiène publique de France. (à l’attention des professionnels de santé) LE PALUDISME www.invs.sante.fr/beh/

Recommandations françaises pour les voyageurs : ZONE 1, 2, 3

Pays selon chloroquinorésistance

Recommandations françaises pour les voyageurs ZONE 1

Recommandations françaises pour les voyageurs ZONE 2

Recommandations françaises pour les voyageurs : ZONE 3

Autotraitement d’urgence

ATTENTION ! Les antipaludéens, même pris régulièrement, ne protègent pas à 100% contre le paludisme mais ils réduisent grandement le risque de contracter la maladie. 5

Stratégies de lutte contre le paludisme

Stratégies de lutte contre le paludisme 1900-1970 Contrôle de la malaria=contrôle des moustiques Dr William Gorgas: Assécher les eaux stagnantes Couvrir les réserves d’eau d’un filet Usage de moustiquaires Système d’égouts efficace Campagne globale d’éradication de la Malaria OMS, années 50 jusqu’en 1969 DDT

Stratégies de lutte Années 1990:Recrudescence du paludisme Arrêt des programme de prévention Détérioration des systèmes de santé Guerres, urgences complexes,VIH Résistances des vecteurs Résistances du plasmodium

Roll Back Malaria Pour une stratégie globale et coordonnée 1998 OMS, BM, UNICEF, UNDP

Roll Back Malaria Financement

Prévention Assainissement du milieu Insecticides Moustiquaires Prophylaxie enfants femmes en grossesse migrants

Insecticides Échec des couvertures insecticides à grandes échelles Pulvérisations intra-domiciliaire efficaces Plantes fumigènes

Moustiquaires imprégnés Usage régulier diminue la mortalité des moins de 5 ans de 30 % Diminue l ’anémie Protège les femmes enceintes

Moustiquaires imprégnés Kenya Étude sur 60 000 personnes dont 11 000 de moins de 5 ans Réduction de 33 % de la mortalité infantile Réduction de 44 % des formes graves Réduction de 41 % des admissions d’enfant à l’hôpital

Prophylaxie Voyageurs Chloroquine Mefloquine Proguanil-amiodaquine

Prophylaxie Enfants Chloroquine die inefficace Traitement préventif intermittent (TPI) Sulfadoxine-pyriméthamine (SP) Lors de vaccinations Saison des pluies Tanzanie : SP uni dose ; 2 mois, 3 mois, 9 mois avec programme de vaccination Réduit nombre d’épisodes de 60% Réduit l’anémie de 50%

Prophylaxie Femmes enceintes 4 fois plus de risques d’être malade … et beaucoup plus malade Prématurité Bébés de petit poids Une cause majeure de mortalité néo-natale

Prophylaxie Femmes enceintes Chloroquine 300 mg / semaine TPI SPx3 en cours de grossesse

Traitements Reconnaissance précoce Traitement précoce Traitement à la maison

Traitements: Combinaison avec artémisinine Adopté au Mali en 2004 Application pratique à venir 1-4 ans Coût financier important Difficultés d’implantation Pénurie 30 000 tt en 2004, 132 000 tt en 2005 Contrôle de la qualité Contrefaçon

Mots-clés MOUstiquaire imprégnés Stratégie globale Roll Back Malaria Global Fund Traitements préventifs intermittents Insecticides intra domiciliaire Combinaison avec Artemisinine