STEATOSE ET STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE: PHYSIOPATHOLOGIE ET PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES

SOMMAIRE I - RAPPELS A - Syndrome métabolique B - Métabolisme des graisses C - Insulinorésistance II - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE III - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE A - Mécanismes de la stéatohépatite B - Peroxydation lipidique C - TNF Alpha: synthèse et rôle D - Stress oxydatif E - Rôle du fer intrahépatique IV - THERAPEUTIQUE A - RHD: alimentation et activité physique B - Chirurgie bariatrique C - Traitement médicamenteux: metformine, orlistat, AUDC, glitazone, fibrates V - CONCLUSION VI - BIBLIOGRAPHIE

SOMMAIRE I - RAPPELS A - Syndrome métabolique B - Métabolisme des graisses C - Insulinorésistance II - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE III - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE A - Mécanismes de la stéatohépatite B - Peroxydation lipidique C - TNF Alpha: synthèse et rôle D - Stress oxydatif E - Rôle du fer intrahépatique IV - THERAPEUTIQUE A - RHD: alimentation et activité physique B - Chirurgie bariatrique C - Traitement médicamenteux: metformine, orlistat, AUDC, glitazone, fibrates V - CONCLUSION VI - BIBLIOGRAPHIE

SYNDROME METABOLIQUE

Les acides gras sont dégradés dans le foie, le tissu adiepux et le muscle via la béta oxydation dans la mitochondrie en AcetylCoa Il y a production de corps cétonique et d’ATP permettant l’apport d’énergie aux autres tissus. Par l’action de l’insuline, le glucose et les AA permettent la production d’AG insaturés et d’AG a chaines longues, et la production de TG dans le foie. Les TG se retrouvent dans la circulation liés au VLDL, via l’apolipoprotéine B. Faculté de médecine de Rennes

CONSEQUENCES DE L’INSULINORESISTANCE Actions physiologiques de l’insuline Insulinorésistance hyperinsulinémie Insuline Résistance à l’insuline Diminution de la clairance des TG Diminution captation et utilisation du glucose Augmentation de la lipolyse Diminution de la captation et utilisation de glucose Augmentation de la production de glucose Diminution de la synthèse VLDL Diminution de la lipolyse lipogenèse Augmentation de l’utilisation de glucose Diminution de la production de glucose glycogénogenèse glucose glucose

SOMMAIRE I - RAPPELS A - Syndrome métabolique B - Métabolisme des graisses C - Insulinorésistance II - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE III - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE A - Mécanismes de la stéatohépatite B - Peroxydation lipidique C - TNF Alpha: synthèse et rôle D - Stress oxydatif E - Rôle du fer intrahépatique IV - THERAPEUTIQUE A - RHD: alimentation et activité physique B - Chirurgie bariatrique C - Traitement médicamenteux: metformine, orlistat, AUDC, glitazone, fibrates V - CONCLUSION VI - BIBLIOGRAPHIE

INSULINORESISTANCE ET STEATOSE AG Augmentation de la lipolyse adipocytaire AG Défaut d’oxydation des AG Stéatose entretient insulinoresistance en diminuant la clairance hépatique de l’insuline AG AG AG AG TG VLDL AG Apo B TG AG Vacuoles graisseuses dans le cytoplasmes des hépatocytes AG ANIMATIONS * Comme dit ci-dessus dans le métabolisme des AG, l’insuline permet la synthese des AG a partir de glucose et d’AA. En cas d’insulinrésistance, il y a une hyperinsulinémie et d’avantage de glucose dans le sang ce qui conduit a une synthèse accrue d’AG dans le foie. De plus, l’insulinorésistance augmente la lipolyse adipocytaire, ce qui conduit a une augmentation des AG qui vont dans la circulation portale et qui sont stockés dans le foie, augmentant encore le nombre d’AG hépatiques. Le role de la mitochondrie est de permettre l’oxydation des AG pour permettre leur dégradation et la production d’ATP Mais comme il ya trop AG dans le foie, les capacités d’oxydation de la mitochondrie sont dépassées, ce qui conduit a une non dégradation des AG et a un travail en anaérobie (ce qui conduira a la production de radicaux libres; on en reparlera après) Toujours sous l’action de l’insuline, il y a production de TG dans le foie via le glucose et les AA. Dans le cadre de l’insulinorésistance, il y a hyperinsulinémie et augmentation du glucose dans le sang, ce qui conduit a une synthese accrue de TG dans le foie. L’apoliproprotéine B permet normalement l’exportation des TG qui se fixent a l’apo B et quittent le foie pour se fixer au VLDL dans la circulation sanguine. Mais la synthese d’apo B est diminuée en cas d’insulinorésistance donc les TG ne quittent pas le foie, ce qui accentue la stéatose hépatique (vacuoles graisseuses dans le cytoplasme des hépatocytes) L’alimentation grasse entretient ce processus par stockage des AG dans le foie La stéatose hépatique entretient l’insulinoresistance en diminuant la clairance hépatique de l’insuline. I y a donc un cercle viscieux… AG Alimentation et obésité insuline glucose

SOMMAIRE I - RAPPELS A - Syndrome métabolique B - Métabolisme des graisses C - Insulinorésistance II - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE III - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE A - Mécanismes de la stéatohépatite B - Peroxydation lipidique C - TNF Alpha: synthèse et rôle D - Stress oxydatif E - Rôle du fer intrahépatique IV - THERAPEUTIQUE A - RHD: alimentation et activité physique B - Chirurgie bariatrique C - Traitement médicamenteux: metformine, orlistat, AUDC, glitazone, fibrates V - CONCLUSION VI - BIBLIOGRAPHIE

MECANISMES DE LA STEATOHEPATITE Cytokines pro inflammatoires TNF ALPHA Stéatose hépatique Peroxydation lipidique hépatocyte *ANIMATIONS* La stéatohépatite se forme via plusieurs mécanismes: La production de cytokines inflammatoires avec surtout le TNF ALPHA+++ La peroxydation lipidique Et surtout le stress oxydatif (les 2 premiers mécanismes favorisent le stress oxydatif) Le stress oxydatif a 2 conséquences: Activation des cellules étoilées du foie ce qui conduit a la fibrose hépatique Nécrose et l’apoptose hépatocytaires. Cela va entraîner une activation des cellules de Kupfer. Celles ci vont sécréter des cytokines et des ROS après leur activation (ce qui fait un cercle viscieux) Stress oxydatif OH - Hépatocytes ballonisés avec corps de Mallory OH -

PEROXYDATION LIPIDIQUE L'autooxydation des AG correspond à une fixation d'oxygène sur des molécules insaturées. Mais il faut qu'au préalable un atome d'hydrogène soit enlevé sur la chaîne grasse, ce qui conduit a la formation d'un radical libre (qui est toxique et entraine la peroxydation des membranes lipidiques) La persistance de l'état radicalaire permet, en milieu aérobie, la rencontre avec une molécule •OO• et la formation d'un radical peroxyle, capable d'enlever un atome d'hydrogène à une nouvelle molécule lipidique : des réactions en chaine se font ainsi. Comme c’est le cas en cas d’insulinoresistance, les capacités oxydatives de la mitochondrie sont dépassées et il y a moins de production d’ATP, ce qui fait qu’il y a accumulation de radicaux libres. Les radicaux libres sont responsables d’une activation des cellules étoilées, produisant la fibrose hépatique Et d’une nécose et apoptose hépatocytaire par peroxydation des membranes lipidiques avec recrutement de PNN et synthese de cytokines pro inflammatoires dont le TNF alpha PNN Cytokines pro inflammatoires (TNF Alpha) Inflammation

endotoxinémie TNF ALPHA OH - insulinoresistance OH - leptine glucose glucose leptine Synthese de TNF ALPHA qui a un role essentiel dans la formation de la séatohépatite: Avec l’obésité viscérale, il y a une augmentation de la perméabilité viscérale. Les lipopolysaccharides (qui sont toxiques) fixés sur les BGN digestifs vont dans la circulation sanguine augmentant l’endotoxinémie et l’accumulation intrahépatique de lipopolysaccharide. Via l’activation de voies de signalisation, notament NFkappaB, il y a synthese de TNF alpha par les cellules de Kupfer. La leptine a un role d’inhiber la synthese de TNF alpha. Mais en cas d’obésité viscérale, sa synthese est inhibée, ce qui conduit a la synthese de TNF alpha… Il y a en cas d’insulinorésistance une hyperglycémie. L’auto oxydation du glucose en exces conduit a des mecanismes d’inflammation ce qui entraine une synthese de TNF ALPHA L’insulinoresistance entraine une inflammation chronique ce qui confuit a la synthese de TNF alpha (on verra dans la diapo suivante que le TNF alpha favorise l’insulinoresistance (il ya donc un cercle viscieux…) Et pour finir les capacités d’oxydation de la mitochondries sont dépassées et il y a production de radicaux libres car travail en anaérobie sans ATP (comme on l’a vu dans la diapo précédente) et on verra dans la diapo suivante que le TNF alpha via l’action de la caspase active la mitochondrie et favorise la production de radicaux libres (a nouveau cercle viscieux…) Cellules de Kupfer glucose insulinoresistance OH - OH -

ROLE DE TNF ALPHA capsase Cytochrome C TNF ALPHA OH - OH - apoptose FAS TNF R1 capsase Cytochrome C TNF ALPHA OH - OH - apoptose TNF alpha a 3 roles majeurs: Il se lie a son ligand FAS et active le recepteur TNF R1. Il y a une activation via la capsase de la mitochondrie avec 2 consequences: Production de radicaux libres apoptose de l’hépatocyte (Cela va entraîner une activation des cellules de Kupfer. Celles ci vont sécréter des cytokines et des radicaux libres après leur activation (ce qui fait un cercle viscieux)) Comme on l’a dit plus haut la mitochondrie favorise la sécrétion de TNF alpha et vis versa Et le TNF alpha diminue la sensibilté de l’insuline dans les cellules adipocytaires, hépatiques et musculaires, ce qui aggrave l’insulinorésistance (comme on l’a dit plus haut il y a un cercle viscieux car l’insulinorésistance entraine la synthese de TNF alpha) insulinoresistance

Cytokines pro inflammatoires Stress oxydatif OH - TNF ALPHA OH - Déplétion en antioxydants Le stress oxydatif a 2 consequences: Activation des cellules étoilées du foie ce qui conduit a la fibrose hépatique Nécrose et l’apoptose hépatocytaires. Cela va entraîner une activation des cellules de Kupfer. Celles ci vont sécréter des cytokines et des ROS après leur activation (ce qui fait un cercle viscieux) Il y a 2 mécanismes essentiels responsables du stress oxydatif: La peroxydation lipidique La production de cytokines pro inflammatoires dont TNF alpha+++ La peroxydation lipidique entraine un dysfonctionnement de la mitochondrie comme on l’a dit plus haut qui favorise a son tour la formation de radicaux libres (toujours et encore cercle viscieux) et la production de cytokines pro inflammatoires Il y a 2 autres mécanismes qui interviennenet un peu: La déplétion en antioxydants, accentuée par leur consommation en voulant inhiber le stress oxydatif (role de l’AUDC on y reviendra) L’accumulation de fer hépatique (cf diapo suivante) Fer hépatique

FER INTRA HEPATIQUE OH - OH - hépatocyte En cas d’insulinorésistance et d’obésite véscérale (syndre métabolique), il y a une accumulation de fer hépatique. En cas de surcharge en fer au niveau de l’hépatocyte, la ferritine ne peut plus fixer le fer donc fer libre en grande quantité (le fer libre est le triangle marron clair et la ferritine le losange marron foncé) La toxicité du fer libre sur mitochondie est de 2 sortes: - apoptose de l’hépatocyte reaction de FENTON FE2+ + H202 = Fe3+ + OH- + OH – d’où stress oxydatif avec peroxydation des membranes lipidiques Le fer libre intrahépatique diminue la sensibilité de l’insuline vers les cellules utilisatrices (adipocyte, muscle, foie) ce qui conduit a une insulinorésistance et a l’hyperinsulinémie (cercle viscieux…) hépatocyte

SOMMAIRE I - RAPPELS A - Syndrome métabolique B - Métabolisme des graisses C - Insulinorésistance II - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE III - DEVELOPPEMENT DE LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE A - Mécanismes de la stéatohépatite B - Peroxydation lipidique C - TNF Alpha: synthèse et rôle D - Stress oxydatif E - Rôle du fer intrahépatique IV - THERAPEUTIQUE A - RHD: alimentation et activité physique B - Chirurgie bariatrique C - Traitement médicamenteux: metformine, orlistat, AUDC, glitazone, fibrates V - CONCLUSION VI - BIBLIOGRAPHIE

Restriction sévère stimule lipolyse! REDUCTION PONDERALE Perte de poids de 10% Restriction sévère stimule lipolyse! Il est conseillé des RHD: Correction du syndrome métabolique Et diminution de l’insulinoresistance+++ (c’est la diminution de l’insulinoresistance qui permet la correction de la stéatose) plus que la perte de poids Il faut une perte de poids lente et réguliere de 10% (pas plus et pas trop vite car ca aggrave la lipolyse) Avoir un regime equilibré: Diminuer les AG saturés et privilégier les AG polyinsaturés oméga 3 Favoriser les regimes anti oxydant (huiles vegetales, amandes, noisettes,…) Manger des fuits et legumes Eviter la consommation d’alcool

ACTIVITE PHYSIQUE Captation du glucose lipogénèse GLUT 4 insuline Captation du glucose lipogénèse L’exercice physique augmente la sensibilité à l’insuline bien plus que la metformine ou les glitazones Les mécanismes cellulaires comportent une augmentation de la captation musculaire du glucose qui s’explique par une augmentation du recrutement et de la phosphorylation du transporteur GLUT4 du glucose L’exercice physique pourrait également avoir un rôle direct en facilitant la signalisation intramusculaire à l’insuline et a des adaptations chroniques des fibres musculaires à l’exercice aboutissant à une augmentation de l’insulino-sensibilité musculaire Diminution de la lipolyse Utilisation du glucose

CHIRURGIE BARIATRIQUE IMC > 40 IMC >35 + comorbidités En cas d’obésité morbide avec IMC >40 ou >35 + comorbidités 3 types principalement: sleeve gastrectomie ou anneau gastrique qui entrainenet une satiété précoce Le by passe qui entraine une malabsorption Anneau gastrique By pass Sleeve gastrectomie

METFORMINE La metformine phosphoryle l’AMPK et entraine: - une inactivation de l’acétylcoaA carboxylase ce qui diminue la synthese de malonylcoA et donc une diminution de la lipogenese Une augmentation de la beto oxydation Le tout entraine une diminution de la lipotoxicité avec augmentation de la sensibilité a l’insuline et inhibition de la glucogénogénèse Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition ; mars 2012 ; dossier thématique ; Benoît Viollet, Marc Foretz, Fabrizio Andreelli

ORLISTAT Inhibe lipases gastrique et pancreatique Bloque absorption de 30% TG alimentaires Equilibre glycémique Orlistat agit sur l’absoprtion intestinale des TG en inhibant les lipases gastrique et pancréatique. Les consequences sont: Une perte de poids amélioration de l’équilibre glycémique et lipidique Seul effet secondaire, qui est tolérable+++ : diarrhées Diarrhées aqueuses Equilibre lipidique

ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE hépatocyte OH - OH - apoptose Diminution endotoxinémie *ANIMATIONS* AUDC est un antioxydant. Il agit sur la stéatohépatite alcoolique via 5 mécanismes: - il agit en inhibant la dépolarisation mitochondriale, donc la mitochondrie ne peut pas produire de radicaux libres, ni apoptose cellulaire Il diminue la perméabilité digestive: il y a moins d’entoxine et donc moins de lipopolysaccharides hépatiques il inhbe la synthese de TNF alpha directement (et via l’inhibition de la mitochondrie et via la diminution des lipopolysaccharides) ce qui inhibe apoptose hépatique et production de radicaux libres OH - OH - TNF ALPHA apoptose

ACIDE URSODESOXYCHOLIQUE Hépatocyte stéatosique hydroperoxyde OH - OH - *ANIMATIONS* il entraine une phosphorylation de l’AMPK (mecanisme identique a la metformine) A l’etat normal, les acides biliaires sont toxiques et produisent des hydroperoxydes et des radicaux libres. L’AUDC agit en diminuant la toxixité des acides biliaires

GLITAZONE: AGONISTE PPAR - Insuffisance cardiaque - Prolifération adopocytaire augmente risque CV chez les patients diabétiques PPAR ALPHA Augmentation oxydation AG PPAR GAMMA Augmentation action insuline augmentation différenciation adipocytaire et stockage Diminution concentration lipidique PPAR DELTA AMPK P *ANIMATIONS* Agoniste PPAR GAMMA Augmentation de l’action de l’insuline au niveau musculaire Augmentation de la différenciation adipocytaire, redistribution des graisses vers le tissu adipeux, stockage adipocytaire des AG et lipogénèse Ce qui entraine une diminution de l’insulinoresistance (et donc de toute la physiopathologie de l’insulinorésistance qu’on vient d’étudier) avec inhibition notament du TNF alpha Il y a aussi une phosphorylation AMPK (comme metformine et AUDC) Et enfin quiescence des cellules étoilées donc inhibition de la fibrose Mais effets secondaires notables avec IC et augmentaion du risque CV+++ Agoniste PPAR GAMMA TNF ALPHA

FIBRATES: AGONISTE PPAR PPAR ALPHA Augmentation oxydation AG PPAR GAMMA Augmentation action insuline augmentation différenciation adipocytaire et stockage Diminution concentration lipidique PPAR DELTA Agoniste PPAR ALPHA *ANIMATIONS*

CONCLUSION La stéatose hépatique est fréquente et bénigne La stéatohépatite, est, à tord, considérée comme bénigne mais conduit à la cirrhose et au CHC Mécanisme principalement en lien avec l’insulinorésistance et rôle de la mitochondrie essentiel dans le développement de la NASH Peu de thérapeutique efficace: traitement de l’insulinorésistance et du syndrome métabolique Je vais rajouter un schéma récapitulatif (pas eu le tps de le mettre) mais rien de neuf

BIBLIOGRAPHIE Stéatohépatite non alcoolique, hépatogastro volume 9, numero 3, 199-207, mai – Juin 2002, mini revues, V. Ratziu Métabolisme hépatique des aciges gras libre’s, Cohen JC et al. Science 2011; June 24; 332:15-19-1523 Dixon JB et al. Non alcoholic fatty liver disease: improvement in liver histological analysis with weight loss; hepatology 2004; 39(6):1647-54 Metformine reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice; nat Med 2000; 6 (9): 998-1003 Zelter Sagi S. et al; a double blind randomized placebo controlled trial of orlistat of the treatment of non alcoholic fatty liver disease. Clin gatroenterol 2006 4(5):639-44

BIBLIOGRAPHIE Stéatohépatite non alcoolique; V.Ratziu et al; encyclopédie médicochirurgicale;10-369;2002 La presse médicale; D.Larrey; 22 mars 2013 Ann.Endocrinol; 2003; 64:471-491 Gastro enterol clin.Biol 2007; 31:1127-1134 Stéatopathies métaboliques, Maud Lemoine, Lawrence Serfaty, Press Med.2012; 41:169-189