Les vaccins contre le choléra Pr GARNOTEL Eric HIA Laveran Marseille

Maladie chargée d’histoire Berceau : Golfe du Bengale Depuis 1817 : 7 pandémies

7ième pandémie (1961) biotype El Tor Afrique (1970) Amérique du Sud (1991)

Importance du choléra dans le monde OMS : 1,4 milliard de personnes exposées 2,8 M de cas, 52 pays 91 000 décès enregistrés (létalité de 1-9%) Afrique : 99% des cas importés : 100 cas Sous déclaration : manque de moyens définition des cas (clinique, isolement) craintes de sanctions: tourisme commerce

Cas déclarés de choléra en 2006 Sources OMS, 2007

Epidémies récentes en Asie et Afrique Haïti 2011 Sierra Leone 2012 Waldor MK, N Engl J Med (2010) 363;24:2279-2282

Vibrio cholerae Bactérie hydrique Réservoir environnemental et humain Ag somatique O (sérogroupes): O1 et O139 Biovars : « classique » et El Tor Sérovars : Ogawa, Inaba et Hikojima

Facteurs de virulence : CTX A et B fuite eau-électrolytes (AMPc) Mécanisme d’action des sous unités A et B de la toxine cholérique Vibrio cholerae O1 biotype El Tor CTX+

Réponse immunitaire protectrice Immunité locale : Ac vibriocides : inh. mobilité et adhérence Ac anti toxine (s.u. B) : inh. fixation GM1 IgA essentiellement mais aussi Ig G et M Immunité systémique : Ac vibiocides IgM et IgG

Différents vaccins Vaccin parentéral Vaccin Pasteur Années 1960 8.109 V. cholerae (I et O) inactivées (formol) Efficacité : 50-65% à 6 mois Réactions adverses : locales (50%), générales (10-30%) Non recommandé par l’OMS Production dans certains pays

Vaccin oral vivant atténué (CVD 103-HgR) OROCHOL  (1994) (ou MUTACHOL ) Composition : V. cholerae O1 classique délétion 94% gène de sous unité A de Ctx Schéma : 1 dose 1 h avant repas rappel 6 mois (peu de données) Enfants> 2ans et adultes

CVD 103-HgR Efficacité : 51 volontaires : 80% à 3 mois (classique/ El Tor : 95% / 65%) protection après 8 jours Indonésie (2000) : pas de protection à long terme Micronésie (2000) : contrôle d’une épidémie Effets indésirables (2-10%) : Diarrhées, nausées, crampes abdominales Homologué dans plusieurs pays Arrêt de la fabrication en 2004

Vaccin oral WC/rBS DUKORAL WC/rBS : Whole Cell/ recombinant B Subunit SBL vaccine (Suède) Crucell (Hollande) Composition : Classique Inaba El Tor Ogawa + 1 mg Ctx B recombinante Solution de bicarbonate 2,5%

Enfants>6 ans et adultes Vaccin oral WC/rBS Schéma vaccinal Enfants>6 ans et adultes rappel 1 à 6 semaines 2 ans Enfants de 2 à 6 ans rappel 1 à 6 semaines 1 à 6 semaines 6 mois Si intervalle > 6 semaines : recommencer Si dernier vaccin > 5 ans : recommencer

Ne pas manger ou boire 1 h avant et après Vaccin oral WC/rBS Modalités Ne pas manger ou boire 1 h avant et après Bicarbonate : 75 ml si <6ans 150 ml si >6ans Ingestion dans les 2h après reconstitution (<27°C) Conservation : 2 à 8°C (bicarbonate < 27°C)

Vaccin oral WC/rBS Efficacité Nb doses Bangladesh, 1985 Pérou, 1992 2 ans 3 ans Nb doses Bangladesh, 1985 Pérou, 1992 Pérou, 1993 Pérou, 1994 Mozambique, 2003-4 3 1 2 85% 62% 57% 17% 8% vs 14% 61% 86% 84% Symptomatologie moins sévère chez les vaccinés

Vaccin oral WC/rBS Effets adverses Essais cliniques : Bengladesh : pas de différence significative vaccin/placebo Diarrhées, nausées, douleurs abdominales : 2-15% Vomissements : 3% Effets II en partie dus au tampon Pharmacovigilance : 5M de doses Diarrhées, nausées, douleurs abdominales, crampes : 0,1-1% Synd. pseudogrippal, rash, arthralgies : 1/10 000

Vaccin Shanchol et mORCVAX Transfert de technologie du WC/rBS Mais absence de la SU B Vaccins oraux Deux vaccins : mORCVAX (VaBiotech) utilisation au Vietnam uniquement Shanchol (Shanta Biotechnics, Sanofi-Aventis) : Inde et préqualification pour une utilisation internationale Ajout de V. cholerae O139 Essai : immunogène (enfant>1an et adulte) peu d’effets adverses

ORCVAX et Shanchol Utilisé au Viet Nam depuis 1997, reformulé en 2004 Homologué en 2009 au Viet Nam et en Inde 20 M de doses administrées à des enfants Conservation 2 ans à 2-4°C Schéma : 2 doses à 14j (puis rappel à 2ans) Enfant>1 an Immunogénicité et effets adverses (Bengladesh) : Ac dans 60-84% pour O1 et 21-64% pour O139 Protection vaccinale (Inde, 69328 patients) : 66% à 3ans, Protection des enfants de 1 à 4 ans Coût : 1,85$ Saha A Vaccine (2011) 29:8285-92 Dipika Sur, PLOS Neglected Trop Dis (2011) oct

Vaccinations des populations? Arguments « POUR » Choléra : Problème de santé publique Efficacité : 65% à 1 an ou 66% à 3ans Voie orale Immunité locale Immunité de groupe (Bangladesh, 1985) : 50% vaccinés  diminution de l’incidence 93% Coût : Dukoral 6$ (coût fabrication) à 75$ la dose (EU) Shancol 2$ mORCVAX 0,89$ / vacciné Mozambique (Beira, 2003) : efficacité 78% acceptabilité, faisabilité, couverture vaccinale (2doses) de 57%, Population cible Ali M, Lancet (2005) ; 366 : 44-49 Longini, PLoS Med (2007) ;4: e336

t1 t2 t3 t4 réceptifs Immunité de groupe

t3 réceptifs protégés t1 t2 t4 immuns réceptifs

Vaccinations des populations? Arguments « CONTRE » Vaccin : Protection de courte durée 2 doses à 10 jours (intégration dans le calendrier vaccinal!) 150ml d’eau potable Protection 3 semaines après la 1re dose Enfants>2 ans Logistique : stock limité (200 000 doses-6semaines ; 500 000 doses-6mois) chaîne du froid volume (30 fois les autres vaccins) Coût : Darfour 7$/pers (2 doses) (pertes de 11%) Aceh 18$/pers (2 doses) (pertes de 28%)

Vaccinations des populations? Indications Situation d’endémie : vaccination ciblée? zones, population, saison, contexte à risque coût-efficacité si TI 1/1000 avec coût vaccin à 0,40$ (Inde?) Situation pré épidémique : Darfour (Soudan, 2004) : pop cible 53 537, CV 87% Aceh (Indonésie, 2005) : pop cible 78 870, CV 69% Situation épidémique : vaccination réactive non recommandé jusqu’à présent 2011 : décision de création d’un stock de 2 M de doses  seulement 10% de la population haïtienne (ICG : Croix rouge, Croissant rouge, Fonds des NU pour l’enfance, OMS)

Et le voyageur?

Et le voyageur? Choléra 2004 : 763M de voyageurs Sous estimation (2-3 cas /1M) Séjour dans famille d’origine Nombre de cas de choléra importés dans le monde en 2004 Peu de risque : hygiène, acidité gastrique Indications à discuter : longs voyages, épidémies, personnel de soin, antiacides, pathologie sous jacente (insuffisants rénaux)

Et le voyageur? ETEC (Escherichia coli entérotoxinogène) : Facteurs de pathogénicité : toxine LT, ST, de colonisation (CF) LT très proche de CTX de Vibrio cholerae ETEC dans le monde : 210 M de diarrhées chez l’enfant < 5 ans 380 000 décès Dukoral® approuvé dans la prévention des diarrhées du voyageur : Suède et Canada

Et le voyageur? Rôle des ETEC dans les diarrhées du voyageur Lundkvist K, J ravel Med (2009) 16:28-34

Et le voyageur? ETEC (Escherichia coli entérotoxinogène) : Diarrhée du voyageur (« tourista ») 20 à 60% des voyageurs Place des ETEC 8-35% chez les voyageurs 10-44% chez les militaires Place des ETEC LT+ ou LT/ST+ 5-20% chez les voyageurs 1-27% chez les militaires variable selon les études 50 à 67% Efficacité du vaccin rCTB/WC : Taux d’incidence diarrhée X % d’ETEC ou % ETEC LT+ X efficacité vaccinale Prévention de la diarrhée du voyageur dans 1 à 7% des cas vaccinés (niveau BIII)

Et le voyageur? Autres études : ETEC (Escherichia coli entérotoxinogène) : Autres études : Matlab : protection de 67% contre les diarrhées à ETEC et 86% contre les formes sévères dans les 3 mois suivant la vaccination Voyageurs (Espagne, 658 patients) : protection vaccinale de 57% contre les épisodes diarrhéiques Voyageurs (Espagne, 1074 patients) : diminution de 28% des cas de diarrhées, nécessité de vacciner 10 personnes pour éviter 1 cas En France : AMM que dans la prévention du cholera Indications limitées Oral cholera vaccine : use in clinical practice, Lancet Infect. Dis.2006; 6: 361-73 Ma Ramon Torrel, Vaccine (2009) 27:4074-4077 Lopez-Gigosos R, Human Vaccines Immunotherapeutics (2013) 9:3 :692-8