Les anti infectieux en pneumologie Dr Claire Andréjak 07 mai 2012

Quels germes ? Quelles pathologies ? Bronchites: Essentiellement virales : grippe (Virus influenza et parainfluenza), rhinovirus, adénovirus, VRS…. Peu de traitements antiviraux : Tamiflu® Surinfection bronchique / Exacerbation aigue de BPCO: Haemophilius influenzae, Brahanella catarrhalis et Streptococcus pneumoniae Pneumopathies communautaires Streptococcus pneumoniae Germes « intracellulaires »: Legionnella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae et Chlamydia pneumoniae Tuberculose pulmonaire: Mycobacterium tuberculosis

Oséltamivir et Zanamivir Inhibiteurs de la neuraminidase (= analogues de l'acide sialique) Ciblent la neuraminidase virale et empêchent la libération de nouveaux virions Actifs sur les virus de type A et B Réduction des symptômes de 1 à 3 j et des complications Oseltamivir (Tamiflu®) : • Adulte et enfant < 1 an 75 mg x 2/j pendant 5 jours CI chez la femme enceinte et au cours de l'allaitement 2 modalités : en curatif ou en prophylaxie Zanamivir,( Relenza®) : A ce jour AMM uniquement en curatif Poudre à inhaler, 2 inh. (2x5mg) par voie buccale, 2 fois par jour, 5 jours Risque de bronchospasme : CI en cas de BPCO, précautions chez les asthmatiques+++ Utilisable chez la femme enceinte ou qui allaite.

Pneumopathies communautaires

Streptococcus pneumoniae Cocci gram positif Diagnostic positif sur ECBC, antigénurie pneumocoque Un des germes le plus fréquemment retrouvé, tout type de patient confondu « Killer » Efficacité des β lactamines, plus rarement des macrolides, régulièrement des fluoroquinolones Toujours résistant aux aminosides

Germes intracellulaires Efficacité des : Macrolides Floroquinolones Rifampicine Résistance naturelle: β lactamines, aminosides…..

Haemophilius influenzae Bacille Gram négatif Plutôt responsable d’exacerbation infectieuse de BPCO que de pneumopathie Responsable de pneumopathies chez le sujet âgé, le BPCO Sensible aux β lactamines: Seule modalité de résistance = présence d’une β lactamase Soit non sécréteur de β lactamase : pénicilline ou céphalosporines Soit sécreteur de β lactamase: pénicilline et inhibiteur de β lactamase (acide clavulanique) ou céphalosporine

Objectifs du traitement Large spectre : cocci à Gram+ bacilles à Gram – atypiques et apparentés Résistance à l’hydrolyse enzymatique bactérienne Bonne diffusion dans les tissus respiratoires et l’expectoration Rapports des concentrations tissulaires/CMI et sériques/CMI élevées vis-à-vis des cibles : S. pneumoniae Facilité d’administration : bonne observance Pas de dosage sub-optimal (résistance) Profil de tolérance et sécurité convenable

β lactamines PNEUMOPATHIES ET SURINFECTION BRONCHIQUE

β lactamines Antibiotique TEMPS DEPENDANT Plusieurs prises par jour Pénicilline et céphalosporines Pneumocoque sauvage = sensible à toutes les pénicillines, y compris pénicilline G Mais souche de plus en plus souvent résistante à la pénicilline G : préférer Pénicilline A ! Céphalosporines : C1G, C2G, C3G Injectable Sous cutané, intramusculaire, intraveineux Orale

Pénicilline A = amoxicilline (Clamoxyl®) Mode d’action: Inhibition de la formation des liens inter- peptydoglycanes dans la paroi cellulaire bactérienne. Empêche la synthèse de la paroi bactérienne au cours de la division bactérienne Cellules non complètements formées Donc s’auto-détruisent Antibiotique bactéricide sur les Gram positif et certains Gram négatif Bonne diffusion dans la plupart des tissus, en particulier au niveau bronchique

Pénicilline A: pharmacocinétique Résorption orale environ environ à 80 % Pas d’influence de l’alimentation Antibiotique concentration dépendante Demi-vie est de 1 heure en moyenne Donc multiplier les prises Diffusion dans la plupart des tissus et milieux biologiques  Passage de la barrière placentaire et dans le lait maternel. Excrétion urinaire Risque d’accumulation en cas d’insuffisance rénale

Effets secondaires Risque de convulsions en cas de surdosage Fréquemment troubles digestifs Risque de réactions cutanées et urticaire Possibles manifestations allergiques Allergie croisée de 5 à 10% avec les céphalosporines Hépatite ou simple augmentation transistoire des transaminases, ictère cholestatique.

En pratique Dans les pneumopathies : Pour couvrir le pneumocoque 3g par jour en 3 prises Si suspicion de pneumocoque de sensibilité diminuée, possibilité d’augmenter la dose à 6g /J Mauvaise diffusion dans la plèvre: nécessité d’augmenter la dose Attention chez l’insuffisant rénal Dans l’exacerbation aigue de BPCO: Activité sur Haemophilius influenzae non secreteur de β lactamase Si Haemophilius influenzae sécreteur de β lactamase: utiliser pénicilline A + inhibiteur de β lactamase (acide clavulanique): Augmentin®

Céphalosporines Mode d’action: Comme la pénicilline Inhibition de la formation des liens inter-peptydoglycanes dans la paroi cellulaire bactérienne et donc de la division bactérienne BACTERICIDE Meilleure stabilité vis-à-vis des bêtalactamases des bacilles gram négatif Activité anti-Gram+ moins bonne que les pénicillines Entérocoques, staphylocoques méti-R et Listeria sont résistants Dans les pneumopathies: efficace contre pneumocoque et Haemophilius influenzae Existe par voie orale et injectable

Céphalosporines orales C1G orales: Oracefal®, Alfatil® Demi vie courte : 1h 1h30 Résorption digestive variable Non recommandé actuellement dans les infections respiratoires basses C2G orales: Zinnat® Faible gain par rapport au C1G: plus stable vis à vis de la betalacatamase Absorption digestive variable C3G orales: Oroken®, Orelox, ® Taketiam® Bonne activité sur les BGN Demi vie courte Résorption digestive variable: C3G < C2G < c1G orales En moyenne 40% De manière générale: A NE PAS UTILISER DANS LES PNEUMOPATHIES: Absorption digestive basse !!!

Céphalopsorines injectables C2G injectables : utilisée dans l’antibioprophylaxie en chirurgie C3G injectables: Ceftriaxone (Rocéphine) et cefotaxime (Claforan) Nombreuses indications En pneumologie: Pneumopathies sévères (actif contre pneumocoque / SAMS / Haemophilius influenzae C3G Plus: Ceftazidime = activité anti Pseudomonas aeruginosa À réserver aux pneumopathies nosocomiales C4G Cefepime (Axepim), cefpirome (Cefrom) Activité sur de nombreuses entérobactéries du groupe III Pneumopathies nosocomiales Ceftriaxone utilisable en IM et SC

Effets secondaires des céphalosporines Troubles digestifs: diarrhée ; nausées, vomissements ; douleurs abdominales. Manifestations hépatobiliaires : élévation modérée et transitoire des transaminases et des phosphatases alcalines Manifestations allergiques : éruptions cutanées, prurit, urticaire, oedème de Quincke, choc anaphylactique  Manifestations hématologiques rares Risque de réaction croisée en cas d’allergie à une autre céphalosporine ou à la pénicilline (5 à 10%) Risque de convulsions en cas de surdosage

En pratique Ne pas utiliser les céphalosporines orales dans les pneumopathies N’utiliser les C3G injectables uniquement dans les formes graves de pneumopathies objectif = couverture des pneumocoques de sensibilité diminuée et d’un certain nombre de BGN Attention au risque de réaction allergique et d’allergie croisée avec les autres β lactamines Risque de convulsion en cas de surdosage

Macrolides PNEUMOPATHIES

Macrolides Mode d’action: Inhibition de la synthèse protéique bactérienne Liaison sous unité 50s du ribosome bactérien Bloquent la réunion des deux sous unités par inhibition compétitive Bactériostatique à faible concentration Bactéricide à fortes doses sur certaines espèces bactériennes C14: érytromycine, roxithromycine, clrithromycine, dirithromycine C15: azithromycine C16 josamycine et spiramycine Apparentés: Lincosamides: clindmycine, lincomycine Stretogramines: pristinamycine Ketolides: télithromycine

Macrolides Pour les pneumopathies bactériennes: Efficacité sur le pneumocoque pour les souches sauvages (mais 30 à 60 % de résistance acquise) Efficacité sur les intracellulaires (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila) Modalités de résistance: Naturelle (intrinsèque): exemple entérobactéries Acquise par modification de la cible ou inactivation ou efflux

Macrolides: pharmacocinétique Biodisponibilité variable (meilleure pour les nouvelles molécules) Métabolisme hépatique (métabolites inactifs sauf clarithro) Bonne pénétration tissulaire (concentration tissulaire > concentration sanguine) Forte concentration intracellulaire Intérêt pour les intracellulaires Interactions médicamenteuses ++++ Essentiellement claruthromycine Moins importantes avec néomacrolides, kétolides et C16

Macrolides: effets secondaires Troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdo) Allongement espace QT (surtout érythromycine et clarithromycine Interactions médicamenteuses ++++ Avec certains médicaments allongeant QT: potentialisation de cet allongement Peu d’allergie

Macrolides: molécules disponibles Érythromycine: (Eryrthtocine®) instabilité gastrique, 3-4 prises par jour Tolérance digestive médiocre Nombreuses interactions Roxithromycine (Rulid®) Même spectre que l’érythro avec meilleure activité sur la légionnelle Meilleure pharmacocinétique et moins d’interactions Clarithromycine (Zéclar®) Même spectre mais CMI plus basse légionnelles et M.avium Demi-vie un peu augmentée

Macrolides: molécules disponibles Azithromycine (Zithromax®) Gain d’activité sur Haemophilius et les intracellulaires Effet post antibio important Accumulation cellulaire très élevées et concentrations tissulaires 100 supérieures aux concentrations sériques Josamycine, spiramycine Même spectre Pas d’interactions

En pratique Indications= Par voie IV: érythro ou rovamycine Suspicion de pneumopathie à germes intracellulaire Pneumopathie à germes intracellulaires démontrèe Par voie IV: érythro ou rovamycine PO: roxithromycine (azithromycine = pas d’AMM) Attention à la tolérance digestive et aux interactions !

Le voisin = les kétolides

Kétolides ketec® Même mode d’action que les macrolides Remplacement du cladiniose par une fonction cétone Donne une liberté spatiale et permet d’atteindre de nouveaux sites de fixation Efficacité contre le pneumocoque sensible (moins de résistance) et les intracellulaires Interactions médicamenteuses +++ CI: avec ergot seigle, simvastatine, cisapride… Déconseillé avec certaines benzodiazépines, inducteurs du CYP3A4 (rifmpicine, phénytoine, carbamazépine, millepertuis…) Précautions avec ciclosporine, tacrolimus, digoxine, azolés Peut être utilisé dans les pneumopathies non graves (prises en charge en ambulatoire) et les exacerbations de bPCO

Nouvelles fluoroquinolones PNEUMOPATHIES TUBERCULOSE

Nouvelles fluoroquinolones = Deux disponibles: Lévofloxacine: Tavanic®, disponible par voie IV et orale Moxifloxacine: Izilox®, disponible uniquement par voie orale Activité spécifique anti pneumococcique A préférer aux fluoroquinolones classiques (ciprofloxacine, ofloxacine) Spectre large: Mycobactéries Cocci Gram positif comme Streptoccocus pneumoniae, Staphylococcus aureus Intracellulaires: Legionnella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Certains BGN

Nouvelles Fluoroquinolones Mode d’action = inhibition des topo-isomérases  II (ADN gyrase), enzyme impliquée dans la topologie de l’ADN des Gram négatif IV: idem pour les Gram positif Bloque la réplication de l’ADN Bactéricide Attention à l’acquisition de résistance (par palier)

Pharmacocinétique Absorption orale rapide et pratiquement totale. Un peu diminuée lors prise anti-acides conjointe Biodisponibilité absolue est de l'ordre de 91 %. Si le patient n’a pas de contre indications = PREFERER la VOIE ORALE Voie orale beaucoup moins cher et aussi efficace Diffusion tissulaire excellente dans la majorité des organes, en particulier les poumons

Nouvelles fluoroquinolones: effets secondaires Troubles digestifs: nausées épigastralgies Cutanés: photosensibilisation Neuropsy: vertiges, insomnie Articulaires et musculaires: attention au risque de tendinite +++ surtout chez le sujet âgé Possible hépatite biologique (surtout moxifloxacine) Allongement du QT (moxifloxacine) Réactions allergiques rares

Contre indications En association avec des médicaments allongeant le QT En cas d’insuffisance hépatique sévère En cas d’hypersensibilité aux fluoroquinolones En cas d’antécédents de tendinopathie aux fluoroquinolones

En pratique Antibiotique clé pour la légionellose Lévofloxacine: Tavanic® 500 mg 1 à 2 fois par jour (po ou IV) Moxifloxacine: Izilox® 400 mg/J (po) Premier anti-tuberculeux de 2ème ligne à utiliser Peut être proposé dans les pneumopathies aigues communautaires graves en association avec une céphalosporine de 3ème génération injectable PAS en première intention dans les pneumopathies aigues communautaires prises en charge en ambulatoire !

Tuberculose pulmonaire

Principes du traitement Pourquoi un traitement de 6 mois ? Traitement de 6 mois considéré comme un traitement « court » Un adulte = environ 1/3 de kg d’antibiotique pour traiter une tuberculose versus 8 à 10g pour une infection bactérienne classique ? Plusieurs populations bacillaires Population à croissance « rapide » Population à croissance « lente » Population qui se multiplie sporadiquement (« les dormants  ou les « persisters »)

Principes du traitement Destruction en 2 phases: Population à croissance rapide traitée pendant la première phase = phase bactéricide Population à croissance lente et la population se multipliant sporadiquement traitées pendant la deuxième phase = phase stérilisante

Isoniazide et Aminosides= Antibiotiques bactéricides Vont détruire les bacilles à croissance rapide » Diminue par 4 ou 5 l’inoculum Mais ne traite pas complètement l’infection car il reste les « persisters » Persisters seront traités par les antibiotiques « stérilisants » comme la rifampicine Pyrazinamide permet de réduire de la phase initiale (même si pas d’activité « bactéricide » quand utilisé seul) Ethambutol permet de limiter l’émergence de mutants résistants

Principes du traitement: pourquoi pas une monothérapie ? Caverne   ATB Bacille sensible Bacille résistant à l’antibiotique   Monothérapie effective Population bacillaire normale Population bacillaire devenue résistante = résistance acquise ou secondaire Cas secondaires = résistance primaire

Traitements: tuberculose maladie Traitement classique: Quadrithérapie 2 mois Isoniazide 3 à 5 mg/kg/J Rifampicine 10 mg/kg/J Ethambutol 20 mg/kg/J Pyrazinamide 30 mg/kg/J Bithérapie 4 mois: isoniazide et rifampicine Le matin, à jeun Attention à la contraception Attention aux traitements associés Surveillance +++

Isoniazide TUBERCULOSE

Isoniazide (Rimifon®) Abréviation classique : INH Traitement de première ligne de la tuberculose maladie et de la primo-infection tuberculeuse Mécanisme d’action: inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne Par action sur l’enzyme catalase-peroxydase codée par le gène katG. Par inhibition de la synthèse de la protéine InhA codée par le gène InhA. (synthèse des acides mycoliques, composants majeurs de la paroi des mycobactéries.) Disponible par voie orale (comprimé à 50 et 150 mg) et par voie injectable

Isoniazide: pharmacocinétique Absorption rapide avec une biodisponibilité proche de 100 % Bonne diffusion dans les tissus, les liquides biologiques et le milieu intracellulaire notamment les macrophages Traverse le placenta et diffuse dans lait maternel. Métabolisé au niveau hépatique Polymorphisme génétique concernant l’acétylation de l’INH ce qui permet de définir deux phénotypes d’acétylation : acétyleurs lents (60% des caucasiens) et acétyleurs rapides (60% de la race noir). Demi-vie d’élimination dépend du phénotype d’acétylation et peut varier de 1 à 6 heures.

Isoniazide: effets secondaires Troubles digestifs (nausées) Hépatite (de la simple élévation des transaminases à l’hépatite médicamenteuse sévère pouvant nécessiter l’arrêt du traitement)  surveillance transaminases Polynévrites sensitivo-motrices en cas de carence associée en vitamine B6 Rarement troubles neuropsychiatriques, des réactions cutanées ou des algodystrophies (syndrome épaule- main)

Contre indications Hypersensibilité à l'un des composants Insuffisance hépatique sévère Intolérance génétique au galactose Déficit en lactase Malabsorption du glucose et du galactose

En pratique Posologie : 3 à 5 mg/kg/24h (dépend si acétyleur lent ou rapide, possibilité de dosages initiaux pour avoir une cinétique) Surveillance = bilan hépatique (transaminases) Arrêt du traitement si cytolyse supérieure à 5N, ainsi qu’arrêt du pirilène Reprise de l’INH demi-dose après normalisation du BH Existence de formes combinées (Rifater, Rifinah) Antibiotique BACTERICIDE, indispensable dans la prise en charge de la tuberculose

Rifampicine TUBERCULOSE LEGIONNELLOSE

Rifampicine : mode d’action Appartient à la famille des rifamycines Mode d’action: bloque la transcription par la liaison à la sous-unité β de l’ARN-polymérase bactérienne = BACTERICIDE Bonne pénétration intracellulaire Donc utile contre germes intracellulaires (en particulier légionnelle) et les forme intracellulaire de BK Mais résistance secondaire acquis rapidement lorsque utilisation en monothérapie Doit TOUJOURS être utilisé en ASSOCIATION à d’autres antibiotiques

Rifampicine: pharmacocinétique Résorption digestive rapide et pratiquement totale Diminution d’ absorption lors d’une prise simultanée d'aliments D’où si possible une prise à Jeun Diffusion tissulaire excellente dans le poumon Demi vie courte diminuant avec le temps et dépendante de la dose (3-4 heures après 600 mg).  

Rifampicine = puissant inducteur enzymatique Association déconseillée avec les oestroprogestatifs et progestatifs (diminution de leur efficacité)   Diminution des concentrations plasmatiques d’un certains nombre de médicaments par augmentation du métabolisme hépatique Inhibiteurs calciques Anticoagulants oraux Antifongiques Et antiarythmiques classe I a, carbamazépine, la ciclosporine, et le tacrolimus, les corticoïdes, la digitoxine, l’éfavirenz, les estrogènes et progestatifs (non contraceptifs), les hormones thyroïdiennes, la méthadone, le montélukast, la morphine, la phénytoïne, terbinafine, théophylline et aminophylline,  le tolbutamide, la zidovudine, le zolpidem. Nécessité de dosages plasmatiques lors du début du traitement par rifampicine et à l’arrêt

Effets secondaires Manifestations cutanées Manifestations gastro- intestinales (occasionnellement : anorexie, nausées, douleurs abdominales, météorisme,…..) Manifestations hépatiques : (rarement : manifestations hépatiques d'hypersensibilité lors du 1er mois) Manifestations hématologiques et hémodynamiques Réaction immuno-allergique avec flu-syndrom Augmente l’hépato-toxicité de l’isoniazide

Infos pratiques Posologie variable selon les indications: 10 mg/kg/J = Tuberculose 20 mg/kg/J = autres infections donc dans la légionnelle Existe par voie orale : Gélule à 300 mg Solution buvable Existe par voie intraveineuse Colore en orange toutes les sécrétions: Urines (prévenir les patients) Larmes (Pb des lentilles) ….

Éthambutol TUBERCULOSE

Ethambutol = mode d’action Antibiotique agissant électivement sur les mycobactéries typiques humaines et bovines (bacilles de la tuberculose) et atypiques.. Mode d’action: découvert récemment (1996) inhibition de la synthèse de l’arabinogalactane et du lipoarabinomannane = composants de la paroi bactérienne favorise la pénétration des autres antituberculeux Agit sur les bacilles tuberculeux qu'ils soient extra ou intracellulaires. Bactériostatique sur bacilles extracellulaires

Éthambutol: pharmacocinétique Absorption digestive rapide de 75 à 80 %. Non modifiée par la prise d'aliments diminuée de 10 à 30 % en cas de prise d'anti-acides Elimination à 80 % rénale Diffuse largement et rapidement dans la plupart des tissus en particulier dans le parenchyme pulmonaire Concentrations 7 fois supérieures dans les macrophages alvéolaires en comparaison aux concentrations extracellulaires D’où l’intérêt sur les BACILLES INTRA MACROPHAGIQUES

Éthambutol: contre indications et effets secondaires hypersensibilité connue à l'éthambutol névrite optique Effets indésirables névrite optique axiale ou périaxiale, avec baisse de l'acuité visuelle, scotome central et dyschromatopsie pour le vert et le rouge. Régression à l’arrêt Surveillance examen ophtalmologique

En pratique Dexambutol®, Myambutol® Existe sous forme de comprimé pelliculé et sous forme intraveineuse 15 à 20 mg/kg/J en une prise À distance de la prise d’antiacide Examen ophtalmologique mensuel

Pyrazinamide TUBERCULOSE

Pyrazinamide (Pirilène) Pirilène® (Per os, pas de forme injectable) Mode d’action inconnu Bactéricide sur les bacilles intracellulaires (efficace à pH acide), y compris sur ceux ayant un métabolisme lent Bonne diffusion tissulaire

Pyrazinamide: Pharmacocinétique Absorption rapide et totale, au niveau gastro- intestinal  Pic sérique obtenu vers la 2e heure, Bonne pénétration intracellulaire jusque dans les macrophages incluant les BK ; Bonne diffusion tissulaire Élimination quasiment exclusivement rénale La demi-vie du pyrazinamide est d'environ 9 h après une prise de 1,5 g et identique après une prise de 3 g.

Effets indésirables Hépatites cytolytiques : rares cas d'hépatites très sévères rapportés à la suite de la prise de Pirilène en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques, en particulier l'isoniazide (cf Diapos sur l’INH) Élévation de l'uricémie et arthralgies  Anorexie, nausées, vomissements, douleur abdominale et/ou fièvre, asthénie marquée Rash, érythème.

Contre indications Insuffisance hépatique. Sujets hyperuricémiques (compte tenu de l'effet inhibiteur du pyrazinamide sur l'excrétion de l'acide urique). Insuffisance rénale Porphyrie. Femme enceinte 

En pratique À utiliser en association avec les autres znti- tuberculeux pendant 2 mois (isoniazide, rifampicine et éthambutol) Contre indiqué chez la femme enceinte 25 à 30 mg/kg/J Surveillance du bilan hépatique

Au total

Bronchite = virale Pas de traitement, sauf cas particulier : Tamiflu® ou Relenza®

Exacerbation aigue infectieuse de BPCO Haemophilius influenzae et Streptococcus pneumoniae = β lactamines = pénicilline + inhibiteur de β lactamase: Augmentin® Ou céphalosporines (mais C3G injectable = hospitalier)

Pneumopathies Streptococus pneumoniae: Germes intracellulaires: Pénicilline A SUFFISANTE En cas de signes de gravité: C3G mais PARENTERALE Pas de C3G Orale (mauvaise absorption) Germes intracellulaires: Sans identification = macrolides Légionnellose = nouvelle fluoroquinolone (lévofloxacine ou moxifloxacine) Tuberculose maladie Isoniazide, rifampicine, éthambutol et pyrazinamide pendant 2 mois puis isoniazide rifampicine 4 mois Nouvelle fluoroquinolones en 2ème ligne en cas de résistance Primo infection tuberculeuse Isoniazide seul 6 mois OU Rifampicine et isoniazide 3 mois