ETAT DE MAL CONVULSIF Stratégie thérapeutique Zuzana VICHOVA DESC réanimation médicale Grenoble 2006

ETAT DE MAL CONVULSIF GENERALISE (EMCG) Syndrome reflétant une souffrance cérébrale focale ou diffuse Prise en charge urgente et complexe S’assurer de la réalité du diagnostic Contrôler les multiples facteurs d’agression cérébrale Interrompre les convulsions Rechercher et traiter l’étiologie

LA DEFINITION (1) ? La communauté des épileptologues Activité épileptique continue ou la répétition de crises sans restauration de la vigilance durant 30 minutes Retenue dans les études épidémiologiques En pratique: durée de 30 minutes n’est pas «opérationnelle»

LA DEFINITION (2) ? EMCG = au moins 2 crises sans restauration d’un état de conscience normale ou des convulsions continues durant > 10 minutes

LA DEFINITION (3) ? EMCG = convulsions continues ou répétées durant > 5 minutes

LA DEFINITION (4) ? Conférence de consensus française: Prise en charge de l’état de mal épileptique SFAR-SRLF 1995 EMCG dès la constatation de 3 crises successives sans reprise de conscience ou lorsqu’une activité convulsive continue se prolonge au delà de 5-10 minutes

LA DEFINITION (4) ? Désaccord des épileptologues: urgentistes et réanimateurs parlent trop rapidement de EMC et utilisent des moyens disproportionnés pour la prise en charge des malades DeLorenzo et al. Comparison of status epilepticus with prolonged seizure episodes lasting from 10 to 29 minutes. Epilepsia 1999 81 malades – convulsions durant 10-29 minutes 43% de crises s’arrêtaient spontanément

LA DEFINITION ? 2 stades de EMCG: PRECOCE ou MENACANT (5-29minutes) DECLARE ou INSTALLE (> 30 minutes) Nécessité d’une définition «opérationnelle» = compromis empirique à but thérapeutique Durée moyenne d’une crise convulsive < 2 minutes Au delà de 15-30 minutes: convulsions auto-entretenues début de pharmacorésistance début de lésions neuronales Mortalité: 10-29 min → 2,6% >30 min → 19%

Généralités Épidémiologie: Selon la définition utilisée: 5-40/100 000 habitants/an Mortalité: 16-59 ans → 14% >60 ans → 38% Etiologie: epilepsie préexistante-sous-dosage des anti-épileptiques (34%) AVC (22%) hypoxie-anoxie (10%) causes métaboliques (10%) intoxications(10%) tumorales, infectieuses, inflammatoires 10% idiopathique

Etiologies Hanley, Clin Ther 1998

Prise en charge thérapeutique Début précoce du traitement = crucial Etudes cliniques: ↑ durée de convulsions → ↑ morbi-mortalité Sloan et al. Outcome in adult seizure patients treated in emergency setting. Ann Emerg Med 1999 Lowenstein et al. Status epilepticus. NEJM 1998 Perte de GABA récepteurs temps-dépendante → perte de la capacité de réponse aux BZD

Traitement PRE-HOSPITALIER Étude randomisée, en double aveugle Convulsions continues ou répétées > 5 min 205 patients Diazepam (5-10 mg) ou Lorazepam (2-4 mg) ou placebo

TRAITEMENT MEDICAMENTEUX Premier temps (0-30 minutes) Conférence de consensus française 1995 1. Traitement anti-épileptique DIAZEPAM ou CLONAZEPAM (IV ou IR) Débuter simultanément un antiepileptique d’action prolongé par voie IV: PHENYTOINE (CI: coronaropathie, trouble du rythme cardiaque) PHENOBARBITAL (CI: insuffisance respiratoire) 2. Mesures générales: prévention des traumatismes liberté des voies aériennes oxygénothérapie contrôle glycémique

TRAITEMENT MEDICAMENTEUX Premier temps (0-30 minutes) Étude randomisée, en double aveugle Comparaison de 4 traitements anti-épileptiques IV: DIAZEPAM 0,15 mg/kg suivi de PHENYTOINE 18 mg/kg LORAZEPAM 0,1 mg/kg PHENOBARBITAL 15 mg/kg PHENYTOINE 18 mg/kg

384 patients EMCG franc: Lorazepam > Phenytoine p=0,002 134 patients avec EMC larvé: Aucune différence significative

BENZODIAZEPINES Seuls en première intention? Fondé sur les données de la littérature anglo-saxone: Lorazépam en première intention Recommendations of the Epilepsy Foundation of America’s Working Group on Status Epilepticus. JAMA 1993 Lowenstein, NEJM 1998 Treiman, NEJM 1998 Lorazépam = BZD de longue durée d’action (en France seulement en ATU) Leppik et al. Double blind study of lorazepam and diazepam in status epilepticus. JAMA 1983 Petit effectif de 78 patients → équivalence de lorazépam et diazépam

BENZODIAZEPINES Seuls en première intention? Effet purement suspensif d’action brève (efficacité 60-80%) 50% récidive de convulsions en 2 h→ conduit à la répétition des doses Effet dépresseur respiratoire Administration d’un traitement anti-épileptique de longue durée clairement recommendé par les conférences de consensus Réanimation Urgences 1995 Recommendations of the Epilepsy Foundation of America’s Working Group on Status Epilepticus.JAMA 1993 Et par des revues générales Lowenstein, Alldredge: Status Epilepticus NEJM 1998 Wijdicks: Status epilepticus. Oxford University Press 2003 → Ne doit pas être différé!

TRAITEMENT MEDICAMENTEUX Premier temps (0-30 minutes) MIDAZOLAM en première intention? Insuffisamment évalué Scott et al. Buccal midazolam and rectal diazepam for treatment of prolonged seizures in childhood and adolescence:a randomised trial. Lancet 1999 42 jeunes adultes Pas de différence significative entre les deux traitements VALPROATE DE SODIUM Pas en première intention Pas de recommendations

TRAITEMENT MEDICAMENTEUX Deuxième temps (30-50 minutes) Conférence de consensus française 1995 Augmenter la posologie de l’anti-épileptique de longue durée d’action initialement choisi Continuer le traitement symptomatique Rechercher facteurs secondaires de pérennisation: Hypo/hyperglycémie Désordres hydroélectrolytiques( ↓Na, Ca, Mg) Hyperthermie Interférences médicamenteuses Ventilation mécanique mal conduite

ETAT DE MAL REFRACTAIRE EMCG dont l’activité persiste, après prise en charge effective et adaptée, au plan clinique ou au plan EEG, au-delà de 60 minutes Situation grave – prise en charge en réanimation Pronostic sévère: survie sans séquelles 29% mortalité 48% Claassen et al. Epilepsia 2002

ETAT DE MAL REFRACTAIRE Prise en charge thérapeutique Mesures de réanimation Poursuite du traitement anti-épileptique débuté Monitorage EEG: continu ou au moins 1 fois/24h La base du traitement = anesthésie générale Pas d’études randomisées comparant différents traitements de l’EMCG réfractaire

Claassen et al : Treatment of Refractory Status Epilepticus with Penthobarbital, Propofol, or Midazolam: A Systematic Review. Epilepsia 2002 28 études (1970-2001), 193 patients PENTOBARBITAL vs MIDAZOLAM ou PROPOFOL Échec du traitement 8% vs 23% (p<0,01) Convulsions persistantes à H6 12% vs42% (p<0,001) Modification du traitement 3% vs 21% (p<0,001) Hypotension artérielle 77% vs 34% (p<0,001) Mortalité 48% Pas d’association significative avec le choix du traitement

ETAT DE MAL REFRACTAIRE Prise en charge thérapeutique PENTHOTAL Utilisé depuis plus de 30 ans, référence du traitement de l’EMCG réfractaire EII: Mauvaise tolérance hémodynamique Alternatives: MIDAZOLAM Fountain et al. Midazolam treatment of acute and refractory status epilepticus. Clin Neuropharmacol 1999 PROPOFOL: données parcellaires, pas d’études prospectives randomisées Niermeijer et al. Propofol in status epilepticus: little evidence,many dangers? J Neurol 2003 Revue de la littérature 2 études non randomisées et quelques case reports: ↑ mortalité TOPIRAMATE (Epitomax®) par la SNG Towne et al. The use of topiramate in refractory status epilepticus. Neurology 2003

VENTILATION MECANIQUE Contrôle des voies aériennes systématique lors de la prise en charge de l’EMCG Assurer la liberté des voies aériennes Oxygénation IOT devant détresse respiratoire altération profonde de l’état de conscience persistance de convulsions Thiopental (5mg/kg) ± Succinylcholine Morphiniques (Fentanyl 3mg/kg) en cas d’HTIC Pas de bénéfice d’administration continue de Thiopental au stade précoce

EEG Intérêt diagnostique (EMCG larvé) Surveillance de l’efficacité thérapeutique Critères d’efficacité thérapeutique? Simple disparition des crises Tracé de burst suppression Tracé isoélectrique continu …reste à définir Claassen, Epilepsia 2002: pas d’influence sur la mortalité de l’EMCG réfractaire

PRONOSTIC Mortalité globale de l’EMCG 20% Étude suisse EPISTAR 7,6% EMCG réfractaire 48% Séquelles - peu d’études seulement 29% sans séquelles après un EMCG réfractaire Risque d’épilepsie séquellaire 40%

PRONOSTIC Facteurs de pronostic: D’autres facteurs: étiologie (pas d’ATCD d’épilepsie 79 vs 55%;p=00,4)) durée des convulsions (24h vs 12h; p=0,01) âge (54± 20 vs 42±19 ans; p<0,001) APACHE II (23±5 vs 18±6; p<0,001) Claassen, Epilepsia 2002 D’autres facteurs: prise en charge adéquate retentissement systémique de l’EMCG Complications liées au traitement complications de la réanimation EMCG franc ou larvé

Conclusion PEC urgente (pronostic!) Association BZD + AE longue durée d’action dès le premier temps 2ème temps: posologies maximum EMCG réfractaire = AG Mesures de réanimation Contrôle des facteurs de pérénisation

Références: Prise en charge de l’état de mal épileptique. XVème conférence de consensus de la SRLF.23 juin 1995 H.Outin et al. États de mal convulsifs généralisés francs et larvés de l’adulte: avancées et perspectives. Réanimation 2004 James WY Chen,Claude G Wasterlain: Status epilepticus: pathophysiology and management in adults. Lancet Neurol 2006 Treiman et al. For the Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group. A Comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. NEJM 1998 D.H.Lowenstein and B.K.Alldredge. Status Epilepticus. NEJM 1998 Alldredge et al. A Comparison of lorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. NEJM 2001 P.E.Marik and J.Varon. The management of Status Epilepticus. Chest 2004 Claassen et al. Treatment of status epilepticus:a survey of neurologists. J Neurol Sciences 2003 Claassen et al. Treatment of refractory status epilepticus with penthobarbital, propofol, or midazolam: a systematic review. Epilepsia 2002