Stratégie génétique de contrôle des maladies infectieuses chez le bétail Merlin Louis Simon Lionel Vanwynsberghe Thomas

Introduction Résistance aux maladies : défi majeur de génétique animale A long terme : secteur et industrie du bétail Étude concernant l’impact des gènes de résistance sur les maladies sporadiques par transmission directe d’animal à animal Ex : gène PrP qui contrôle la résistance du mouton à la scrapie Distinguer tolérance de résistance Résistance : capacité à résister à l’infection, à modérer le développement du parasite => elle diminue significativement la transmission Tolérance : capacité à résister aux effets pathogènes de la maladie => ne diminue pas la transmission

Propagation des épidémies : Intérêt des gènes conférant une résistance Toute la population ne doit pas être concernée pour éliminer un risque d’épidémie

R0 : nombre d’infections secondaires causées par l’introduction d’un seul sujet infecté dans une population Si R0 > 1 risque majeur d’épidémie Si R0 ≤ 1 pas d’épidémie attendue ou épidémie mineure But : stratégie de contrôle des pathologies : réduire le R0 en dessous de 1 dans la population Comment ? Sélectionner les animaux pour augmenter la résistance Sélectionner les animaux pour augmenter la résistance Mélanger les animaux génétiquement résistants avec les animaux sensibles de type sauvage

Modèle des 2 génotypes R0 dans l’ensemble de la population : R0 = ( R01ρ1+R02(1-ρ1)) R01 = transmission dans un groupe « sauvage » R02 = transmission dans un groupe « résistant » ρ1 = proportion d’animaux « sauvages » dans le groupe Nb : ce modèle peut s’étendre à plus de 2 génotypes

3 cas possibles dans ce modèle 3 cas possibles dans ce modèle  R01 pas de problème de maladies  R02>1 => risque majeur d’épidémie quelque soit le génotype  R01>1 et R02 1 et R02<1 il faut diminuer ρ1 ( =le nombre d’animaux sensibles) de manière à ce que R0<1 et donc qu’il n’y ait plus de risque majeur d’épidémie Calcul d’un ρ1 max pour obtenir un R0<1 : ρ1=(R0-R02)/(R01-R02)

Probabilité d’épidémie Cependant, une épidémie mineure est quand même possible si R0 1 Ces cas peuvent être décrit grâce au modèle SIR : une pop de N animaux est constituée de S susceptibles, I infectés et R guéris avec β = taux de transmission et γ = taux de guérison

 On peut obtenir l’évolution dans ces différentes populations grâce à:  dS/dt = -βSI  dI/dt = βSI – γI  dR/dt = γI  C’est le premier événement I ou R suite à l’introduction dans le troupeau d’un animal infecté qui déterminera l’apparition ou non d’une épidémie.  γ/K= prob que le premier événement = guérison  1-(γ/K)= prob que premier événement = transmission

 Et γ/K = 1/(R0+1), d’où, si R0 = 1, γ/K = 0.5, il y a 1 chance sur 2 d’avoir une épidémie mineure et 1 chance sur 2 de ne pas avoir d’épidémie. Cependant R01 a été sous estimé d’une proportion δ Cependant R01 a été sous estimé d’une proportion δ  Donc R*01=R01+δR01 et la valeur réelle de R*0 est donc =(ρ R*01+(1- ρ)R02

Étude prévisionnelle par une méthode de prévisions aléatoires Le modèle démontré précédemment doit être vérifié à grande échelle au moyen d’outils statistiques. Il en ressort deux types de graphes : le 1er où R0=1 et on donne comme valeurs à R02 :0 et 0.95 Le 2ème compare une sous estimation de R01 puis de R02

 ■majeure  □mineure  ×résistant  *sensible  ○R0  ▲nulle  R02=0.0

 Si R0 =1 on observe un maintien des probabilités d’épidémie mineure ou nulle à 0.5 et une probabilité d’épidémie majeure à 0 et cela malgré la variation de R01  Pour une valeur de R01 de 2 la population doit être composée d’autant d’individus résistants que d’individus sauvages

 ■majeure  □mineure  ×résistant  *sensible  ○R0  ▲nulle  R02=0.95

 Sur ce graphe, R02 (transmission de l’infection chez les individus résistants) est plus élevé. Même si les probabilités des différents types d’épidémies reste inchangées, on observe une évolution bien plus rapide des populations:en effet la population sauvage doit se battre contre un phénomène déjà difficile a supporter pour la population résistante

 ■majeure  □mineure  ×résistant  *sensible  ○R0  ▲nulle  Sous estimation de R01

 Ici on observe les méfaits d’une sous estimation de R01. La probabilité d’épidémie majeure passe a 0.5,alors que celle d’épidémie mineure et nulle diminue cela s’explique par le fait que la population ne varie pas comme il faudrait pour s’adapter à une transmission infectieuse chez les sauvages sous estimée

 ■majeure  □mineure  ×résistant  *sensible  ○R0  ▲nulle  Sous estimation de R02

 Si c’est R02 qui est sous estimé le problème est moins grave car la population résistante tamponne le manque de prévisions des rapports de populations  De plus, pour les faibles valeurs de R01 la probabilité d’épidémies mineures est même supérieure à celles d’épidémies majeures

Discussion  La notion de résistance englobe 2 points: - la non transmission de l’infection à partir de l’animal - la non transmission de l’infection à partir de l’animal - la capacité de l’animal à résister à l’infection. - la capacité de l’animal à résister à l’infection.

Application des résultats.  En cas d’endémie ou de pression d’infection trop forte, il y aura plus d’un animal initialement infecté. La probabilité d’épidémie augmente donc avec un facteur 1-1/Rα0 où α = le nombre d’animaux initialement infectés. où α = le nombre d’animaux initialement infectés.

 Il n’est pas nécessaire que tous les animaux du cheptel soient génétiquement résistants pour éradiquer l’infection. A partir d’une certaine proportion de résistance, la transmission ne pourra plus s’effectuer. Ex : Scrapie  Les gènes de résistance à la pathologie évolueront même en absence d’infection, ainsi que la réponse immunitaire correspondante.

Évolution de l’agent pathogène.  En parallèle avec l’évolution des gènes de résistance, les agents pathogènes vont aussi muter. Cela engendre 2 conséquences: - le risque absolu d’évolution du pathogène est inestimable, seul le risque relatif d’une stratégie de management génétique différente peut être calculé. - le risque absolu d’évolution du pathogène est inestimable, seul le risque relatif d’une stratégie de management génétique différente peut être calculé. - la mutation est rarement bénéfique pour le pathogène sauf dans de rares cas. - la mutation est rarement bénéfique pour le pathogène sauf dans de rares cas.

Dans les populations type sauvage, la pression de sélection des pathogènes est faible. Globalement, les pressions de sélection existantes vont être un compromis entre la transmission du pathogène et sa virulence, ex : la mortalité de l’hôte diminue le pouvoir de transmission du pathogène Cependant : la stratégie de réduction de R0 < 1 induit une sélection des pathogènes les plus résistant.

 R01 est une notion plus étendue qu’il n’y parait : l’hétérogénéité génétique.  En effet les agents infectieux doivent faire face a des population qui ne présentent pas les même facteurs de résistances des population qui ne présentent pas les même facteurs de résistances Des individus qui présentent différents gènes de résistance Des individus qui présentent différents gènes de résistance  Plus l’hétérogénéité génétique est grande, plus les agents infectieux on la vie dure.

conclusion  La population devrait être manipulée afin que la valeur de R0 soit inférieure à 1. Cela réduirait la probabilité d’une épidémie majeure à 0 et réduirait la probabilité d’une infection mineure en dessous de 0.5 en cas d’infection par un animal initialement atteint.  Les risques d’infection mineure diminuerait en parallèle avec la diminution de R0.  les stratégies de contrôle de l’infection ne devraient pas se faire sur un seul gène au risque de créer des mutants pathogènes résistants

 Breedind for disease resistance : uniting génétics and epidemiology Prof.steve bishop Prof.steve bishop