Docteur Roland TUBIANA Hôpital Pitié Salpêtrière Quel suivi pour la femme enceinte infectée par le VIH et données récentes sur l’utilisation des antirétroviraux pendant la grossesse Docteur Roland TUBIANA Hôpital Pitié Salpêtrière S.F.L.S 2005 St Malo

Evolution du taux de TME dans les essais et cohortes 1994 1995 1993 1997 1998 1996 5 10 15 20 25 30 35 2000 2001 1999 2002 2003 2004 Transmission (%) L'amélioration progressive des stratégies a permis une réduction importante des taux de TME, y compris dans les pays à faible niveau de ressources. USA & Europe Thaïlande Afrique McIntyre J., CROI 2005, Abs. 8

Description du mode de transmission Transmission mère-enfant du VIH : nombre de nouvelles contaminations par an dans le monde 100 000 200 000 300 000 400 000 500 000 600 000 700 000 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 Description du mode de transmission ACTG 076 ZDV court HIVnet 012 PHPT-2 Malgré cela, le nombre d'enfants qui naissent infectés par le VIH dans le monde reste inacceptablement élevé (> 500 000/an). McIntyre J., CROI 2005, Abs. 8

Moments de la Transmission VIH 15% 5% 10% grossesse allaitement

antirétroviraux pendant la G Moyens de prévention exposition à l ’accouchement césarienne ou ARV puissants? charge virale plasma antirétroviraux pendant la G Prophylaxie post exposition AZT (etc) Biberon (allaitement artificiel) Moments de la transmission mère-enfant 6

Principaux Paramètres influençant la transmission mère-enfant du VIH Maternels :CD4 et CV Viraux : VIH2<VIH1 Obstetricaux : durée rupture poche, prématurité, chorio-amnotite, mode accouchement Allaitement

Importance de la CV plasmatique à l’accouchement 1% 6% 11% 21% 32% 10 20 30 40 % Transmission <400 400- 3000 3000- 40000 40000- 100000 >100000 Delivery Plasma HIV RNA Blattner W. XIII AIDS Conf, July 2000, Durban S Africa (LBOr4) WITS study, 1990-1999

Quelle que soit la CV plasmatique de la mère le traitement ARV prévient la transmission Méta Analyse de 7 cohortes Européennes: Ioannidis JID 2001 1202 Mères avec CV<1000 copies (accouchement) 44 cas de transmission Avec ARV : 1% ( 8/134; 95%CI 0.4-1.9%) Sans ARV : 9.8% ( 36/368; 95%CI 7-13.4%) p<0.001 Multivariée : ARV OR = O.1O; cesar prog OR = 0.3 et CD4 élevés OR = 0.39 EPF 1997- 2002 CV<1000 : 1921 traitées : 0.83% CV<1000 : 25 non traitées : 8% p< 0.03

Taux de transmission selon la prise d’ARV en pré-partum (97-2002) Femmes Traitées pendant la grossesse et non allaitante n = 3801 N n % VIH+ % PCR J0-J3 Non traitées pendant la grossesse 120 18 15.0 4.9 Traitée per partum 58 8 13.8 5.6 Non traitée per partum 59 9 15.3 4.8 Enfant allaité 7 2 28.6 Traitée pendant grossesse 3 958 77 1.9 0.9 Traitée per partum 3 598 50 1.4 0.9 Non traitée per partum 186 7 3.8 1.0 Enfant allaité 18 3 16.7

Quand débuter ?:Long vs Short ZDV Prophylaxis Trial, Thailand 2 4 6 % Transmission LL + LS AP: 28 wks SS + SL AP: 35 wks P<0.001 1.6% 5.1% Lallemant M et al. N Engl J Med 2000;343:982-91

Durée de rupture des membranes meta-analyse de 15 études % Transmission hours The International perinatal HIV Group. AIDS 2001;15:357-368

European Randomized Mode of Delivery Trial: Elective Cesarean at 38 Weeks vs Vaginal Delivery 11% 2% 10% 9% 5 10 15 % Transmission Randomized Assignment As Actually Delivered Vaginal Urgent Cesarean Elective Cesarean N=3700 deliveries European Mode of Delivery Collaboration. Lancet 1999;353:1035-9

Voie basse ou cesar urgence Influence de la césarienne programmée sur la TME n=2895 Shapiro D, et al. #99 CROI 2004 Pas de différence suivant les modalités d’accouchement sous HAART Cesar programmée Voie basse ou cesar urgence HIV-1 RNA > 1000 copies/mL Single drug 1.8% 7.4% p=0.03 Multi-drug HAART 2.3% 1.8% NS HIV-1 RNA < 1000 copies/mL 4.3% NS 0.8% 0.5% NS Elective caesarian section was shown to lower the risk of MTCT among women who were not treated or were receiving zidovudine monotherapy (NEJM. 1999;340:1032-1033). The overall reduction in risk was 50-60% in these groups However, the risk of MTCT when the mother is on HAART averages less than 1%, and earlier studies have suggested that there is no measurable additional benefit to elective C-section when the mother is on effective therapy and responding well This controversy is reflected in varying C-section rates among HIV-positive women in Europe—where it approaches 60%—and in the US where the rate is about 30% PACTG 367 is an ongoing observational study of pregnancies in HIV-infected women. It is based on chart abstraction and involves 72 centers This presentation was based on 3081 singleton pregnancies with known outcome 97% of the women received prenatal care, and 61% of women knew their HIV status before the pregnancy The transmission rate has decreased steadily from 4.2% in 1998 to 0.5% in 2002 The use of 3-drug therapy has become the norm during this time period The transmission rate was lowest for women with VL < 1000 copies/mL at delivery Independent of viral load, the risk of transmission decreased with multidrug HAART compared with ZDV monotherapy, confirming an earlier meta-analysis (Iannidis et al. J Infect Dis. 2001;183:539-545) The analysis of transmission by mode of delivery, viral load and treatment gave a fairly clear answer to the question of whether elective C-section is helpful for all HIV-infected women When those delivering by elective C-section (defined as before the onset of labor or the rupture of membranes) were compared with all other modes of delivery, it became clear that there is no additional detectable benefit for those with VL < 1000 who are on HAART In contrast, C-section appears to have a benefit when the VL at delivery is > 1000 Shapiro D, et al. #99

Césarienne programmée Membranes intactes avant début du travail Evolution des pratiques - ARV puissants =  césariennes MAIS - pas de charge virale le jour de l’accouchement - problèmes d’observance - circonstances : durée rupture membranes et durée du travail

La grossesse n’est pas le meilleur moment pour débuter un traitement antirétroviral! Peu de temps pour être efficace ,toxicités spécifiques, situations instables( précaires) fréquentes … Le traitement ARV pour être efficace doit être mis en place au début du 3ème trimestre Donc, le dépistage, le suivi et les conseils doivent débuter au 1er ou 2ème trimestre

La grossesse n’est pas le meilleur moment pour débuter un traitement antirétroviral! Difficultés pharmacocinétiques (IP) La grossesse est déjà un facteur de risque de diabète ( intolérance au glucose) et d’hyperlipidemie ( surveillance rapprochée avec les IP) L’acidose lactique et les troubles métaboliques ainsi que la stéatose hépatique sont des complications de la grossess (surveillance rapprochée avec les nucs) Les complications sévères liées a NVP sont plus fréquentes chez les femmes et avec CD4> 250…. ( Eviter l’introduction des NNRTI ou surveiller +++)

Traitement antirétroviral et grossesse Particularités Durée de la grossesse : limites Objectfis : - traitement de la mère - protection de l’enfant Terrain et complications - diabète - hypertriglycéridémie - vasculaires Toxicité : - fœtus - nouveau né - mère

ARV:objectifs Pour la mère Traitement adapté Prévenir les resistances Options en post partum

ARV:objectifs Pour la mère Pour l’enfant Traitement adapté Prevenir les resistances Options en post partum Pour l’enfant Réduire les toxicités Transmission minimale prevoir l’avenir

Choix des ARV chez la femme enceinte Le choix doit être identique à celui de tout adulte Mais : Éviter efavirenz (sustiva®) potentiellement tératogène Eviter l’association D4T+DDI, surtout débutée avant la grossesse

Toxicités : pendant grossesse Diabète: IP , DDI Hypersensibilité: NVP Anémie: AZT Acidose lactique: D4T, nucs Hyperlipidémie: IP Que faire avec - Abacavir ? - Ténofovir ? - Nouvelles molécules : Kalétra, Agénérase, Atazanavir, T20 ?

Food and Drug Administration Pregnancy Categories A : adequate and well controlled studies of pregnant women fail to demonstrate a risk to the fetus during the first trimester of pregnancy (and no evidence exists of risk duging later trimesters B : Animal reproduction studies fail to demonstrate a risk to the fetus, and adequate but well-controlled studies of pregnant women have not been conducted C : Safety in human pregnancy has not been determined ; animal studies are either positive for fetal risk or have not been conducted, and the drug should not be used unless the potential benefit outweighs the potential risk to the fetus D : positive evidence of human fetal risk that is based on adverse reaction data from investigational or marketing experiences, but the potential benefits from the use of the drug among pregnant women might be acceptable despite its potential risks. X : Studies among animals or reports of adverse reactions have indicated that the risk associated with the use of the drug for pregnant women clearly outweighs any possible benefit.

Nucleoside and nucleotide analogues reverse transcriptase inhibitors Antiretroviral drug FDA pregnancy category Placenta passage (newborn /mother drug ratio) Long term animal carcinogenicy studies Animal teratogen studies Recommanded for use in pregnancy (human experience data) Abacavir (Ziagen, ABC) C yes (rats) pos ( rats,mice) POS Alternative Hypersensitivity! Didanosine (Videx, ddI) B yes neg fatal lactic acidosis with stavudine Emtricitabine (Emtriva, FTC) unk No study Lamivudine (Epivir, 3TC) YES Stavudine (Zérit, D4T) pos (rats high dose) fatal lactic acidosis with didanosine Tenofovir DF Viread) yes ( rats, monkeys) ( rats high dose)) Neg (osteomalacia) Insufisant data Zalcitabine (HIVID, ddC) NO Zidovudine (Rétrovir, AZT, ZDV) (rats vaginal tumors) Rhodent near lethal dose Based on efficacy and experience

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors Antiretroviral drug FDA pregnancy category Placenta passage (newborn :mother drug ratio) Long term animal carcinogenicity studies Animal teratogen sutdies Recommanded For use in pregnancy ( human experience data) Devavirdine (Rescriptor) C unk POS NO Efavirenz (Sustiva,stocrin) D: 3 case reports of neural tube defect in humans YES (monkey,rat,rabbit) 1/1 (female rats) POS : 3/20 monkey anencephaly anophtalmia, microphtalmia) Not in first trimester and for women of childbearing potential Névirapine (Viramune) Yes (human) (hepatocellular carcinomas mice and rats) NEG (not performed in monkeys) YES if < 250 CD4 hepatotoxicity !! often rash associated ( potentially fatal)

Protease inhibitors C B Antiretroviral drug: Protease inhibitors FDA pregnancy category Placenta passage (newborn: mother drug ratio) Long term animal carcinogenicity studies Animal teratogen sutdies Recommanded For use in pregnancy (human experience data) Amprenavir (Agenerase) C Unknown POS: Hepatocellular Mice and Rats Deficient ossification (rats, rabbits) Insufficient Data To recommend use Atazanavir ( reyataz) B POS Hepatocellular adenoma: Femal Mice and Rats NEG Fosamprenavir (Lexiva) Hepatocellular Indinavir (Crixivan) Minimal (not boosted) Thyroid in male mice ( highest dose) Alternative To be used boosted with RTV: dose? Lopinavir/r (Kaletra) Hepatocellular Mice and Rats NEG : delayed ossification in rats at toxic doses Limited experience Nelfinavir (Viracept) Minimal Thyroid in Rats YES Ritonavir (Norvir) Hepatocellular Mice NEG chryptorchidism in rodents Low dose for boosting other PI Saquinavir

Fusion inhibitors B Enfurvirtide Antiretroviral drug FDA pregnancy category Placenta passage (newborn :mother drug ratio) Long term animal carcinogenicity studies Animal teratogen sutdies Recommanded For use in pregnancy ( human experience data) Enfurvirtide (Fuzeon) B unknown ND NEG Insufficient Data To recommend use

Recensement des anomalies congénitales observées Sécurité des antirétroviraux chez la femme enceinte Registre des grossesses sous ARV Registre prospectif – rapport intermédiaire janvier 2005 Recensement des anomalies congénitales observées % anomalies IC95% Données CDC en population générale 3,1 % 3,1-3,2 % ARV Pregnancy Registry :APR 3è trimestre tous ARV (n = 4791) 1er trimestre tous ARV ABC (9/286) AZT (38/1278) 3TC (39/1432) d4T (11/431) NFV (19/496) NVP (9/419) ddI (13/205) 2,4 % 2,0 – 2,9 % 3,1 % 2,3 – 4,0 % 3,1 % 1,4 – 5,9 % 3,0 % 2,1 – 4,1 % 2,7 % 1,9 – 3,7 % 2,6 % 1,3 – 4,5 % 3,8 % 2,3 – 5,9 % 2,1 % 1,0 – 4,0 % 6,3 % 3,4 -10,6 % AZT et 3TC : il y a suffisamment de données pour éliminer un risque relatif > 1,5 d'anomalies congénitales en rapport avec une exposition au cours du 1er trimestre. ABC, ddI, d4T, NFV, et NVP : il y a suffisamment de données pour éliminer un risque relatif > 2 d'anomalies congénitales en rapport avec une exposition au cours du 1er trimestre. Cependant, le risque lié au ddI est plus élevé que les autres (bien que non significativement supérieur à 2) et une surveillance doit être maintenue. Pour les autres ARV : données insuffisantes. Efavirenz au cours du 1er trimestre : anomalies congénitales rapportées (données rétrospectives uniquement, car le produit est contre-indiqué). Mofenson L, IAS 2005, Abs. TuFo0201

Potentiel teratogène de l’efavirenz EFV teratogene chez les primates aux doses equivalentes à celles prescrites chez l’homme : 3/20 singes anencephaliques, avec micro-ophthalmie. Chez l’humain: Registre americain prospectif: 5 atteintes neuros/206 grossesses (2.4%), non spécifiques. Mais retrospectivement : 4 cas de nouveaux nés avec malformation neurales et exposition à EFV au 1er trimestre (meningomyelocoele, Dandy-Walker). En 2005, la FDA a changé la Pregnancy Classification pour la Classe D (positive evidence of human fetal risk). en l'absence de contraception, éviter l'EFV en cas de diagnostic de grossesse sous EFV au cours du 1er trimestre, switch vers IP ..

Tenofovir et troubles de l’ossification chez le foetus et nouveau né Foetus (Tarantal. JAIDS 1999;20:323-33): troubles de la densité osseuse chez le foetus de primate après exposition in utero ~25x > les doses reçues chez l’humain: Pas d’anomalies congénitales majeures. . Le traitement de prémas de plusieurs especes animales entrainent des troubles de l’ossification réversibles ; doses et age et durée d’exposition dépendants effet inconnu après exposition foetale chez l’humain; 1 malformation(renale)/96 après exposition au premier rimestrte(APR). Ped Rx (Gafni. Pediatr Res 2004;55:329A, abs 1873): enfants de 6-16 ans pré-traités par ARV Densité osseuse baseline < normal, mais diminue après 24 semaines de TFV.

IP et Hyperbilirubinemie Indinavir, Atazanavir: Augmentation de la bilirubine libre. Effet sur la bilirubinémie du nouveau né ? Pas d’effet chez le singe nouveau né expos via sa mère . Aucune augmentation de bili chez 33 enfants nés de mère ayant reçu Indinavir 400mg/rito 100mgX2 ( CROI 2005 abstract 810)

Pharmacocinetique des ARV et grossesse NRTI/NNRTI : pas de nécessité d’ajustement de doses . Mais réduction des taux plasmatique des IP au 3è trimestre . Concentration infra thérapeutiques liées ou pas à une réduction d’efficacité et à un risque de selection de résistances . Il est recommandé d’utiliser des IP boostées par le rito. SQV + RTV boost: bonnes concentrations . IDV + RTV boost : concentration inférieure à hors grossesse mais non infra thérapeutiques (Tubiana 12th CROI 2005 abs 810). LPV/RTV : : 3rd trimestre ; niveau inférieurs à hors grossesse mais efficacité maintenue. (A steck PACTG 1026s ) NFV résultats contradictoires: PACTG 353 (N=14); Kosel et al AIDS 2003 (N=9): 1250 bid okay levels, but variable. Van Heeswijk Clin Pharm Ther 2004 (N=11); Neelen CID 2004 (N=27): 1250 bid lower levels pregnancy, more subtherapeutic.

IDV Cmin during and off pregnancy in 7 patients treated with IDV/RTV (400/100 mg bid) containing regimen 1200 1000 p= 0.028 IDV Cmin (ng/ml) 800 500 ng/mL 475 ng/mL 600 400 440 200 235 Median IDV Cmin ng/ml During Pregnancy n = 7 Off pregnancy n = 7 Historical data Ghosn, AIDS 2003, 17, 209-214 Duvivier, Antiviral therapy, 2003, 8, 603-609 Median off/during Pregnancy ratio = 0.45

Symptomatic Hepatic Events in 1st 6 Weeks of NVP Therapy by Baseline CD4 Count and Gender (Boehringer-Ingelheim) Baseline CD4

Fatal Acute Hepatic Events with NVP in Controlled Trials by Baseline CD4 Count and Gender (Boehringer-Ingelheim) Baseline CD4

NVP Toxicity Pregnant Women, U. S. : P1022 Hitti J et al NVP Toxicity Pregnant Women, U.S.: P1022 Hitti J et al. JAIDS 2004;36:772-6 Compared AZT/3TC + NVP vs NFV in ARV-naïve pregnant women; stopped early. Treatment limiting toxicity seen in 1/21 (5%) NFV women and 5/17 (29%) NVP women, including 1 hepatic death (14%). NVP arm: 53% black, 41% hispanic. Among women with CD4 >250, 0/14 receiving NFV had toxicity vs 5/14 (36%) receiving NVP. NVP toxicity included SJS (1), increased ALT (2/3 symptomatic), fulminant hepatic failure and death despite stopping drug (1). All normal ALT entry and no HBV/HCV.

Impaired Glucose Tolerance/Gestational Diabetes and ARV Use in Pregnancy Several studies suggest may be increase in glucose intolerance in pregnant women on PIs but extent unclear; gestational DM in general population ~2-3% . Chmait R (J Perinatol 2002;22:370): US, N=64: Retro-spective, 30% impaired GTT on PI vs 13% AZT. Watts H (Am J Obstet Gynecol 2004;190:506): US, N=1,407: Trial (P316) 5% rate of gestational DM if got PI therapy from early pregnancy. Tuomala R (JAIDS 2005;38:449-73): US, N=2,543: Pro-spective, 3.5x >gestational DM if late PI use. El Beitune (Diab Metab Res Rev 2005;online 7/05): Brazil, N=57: Prospective, higher ‘glycemia AUC’ in women on AZT/3TC/NFV vs AZT/no ARV.

ARV et prématurité Controverse sur l’impact des HAART pendant la grossesse sur la prematurité ; données differentes entre US et Europe. Lorenzi (AIDS 1998;12:F241-7): Swiss, N=30 33% prémas chez les femmes sous combinaison therapeutique. ECS (AIDS 2000;14:2913): Europe, N=2,819 OR 2.6 prema si combo PI, 1.8 if combo no PI vs sans ARV; plus grand risque si combo ARV débuté avant la grossesse que si 2nd/3rd trimester. Tuomala (NEJM 2002:346:1863): US, N=1,143 Tuomala (JAIDS 2005;38:449-73): US, N=2,543 Pas d’augmentation des prémas sous IP or any combo.

EVOLUTION DU TAUX DE PREMATURITE EPF (11160 Mères-enfants) Taux de prématurité % Années de naissance

4426 HIV-uninfected children 2644 perinatal ARV treatment  Exhaustive screening for mitochondrial dysfunction in French perinatal cohort B. Barret AIDS 2003;17:1769 4426 HIV-uninfected children 2644 perinatal ARV treatment  196 with unexplained symptomatology 21 « established » or « probable » cases of mitochondrial dysfunction 5 additional similar cases outside the cohort

Mitochondrial dysfunction in French Perinatal Cohort: Summary B. Barret AIDS 2003;17:1769 Neurological symptoms: 26/26 Cognitive delay, motor dysf, seizures, nystagmus, severe malaise… Persistent hyperlactatemia: 18/26 White matter hypersignal on MRI: 20/26 Histological and ultrastructural abn.: 17/19 OXPHOS deficiency: 11/20

Mitochondrial damage by EM in endothelial cells of umbilical artery R. Divi AIDS 2004 a b c Unexposed AZT+3TC 6 2 1 1 0 6 Normal Mild Moderate to Severe

Elevation de la lactatémie chez des enfants non infectés et exposés aux antiretroviraux Une hyperlactatemie transitoire peut survenir après expopsition aux ARV (normal infant has mild lactate elevation at birth, rarely >5 mmol/L, normalizes within days and reaches adult levels by ~1 wk). Giaquinto (AIDS 2001;15:1074-5): Italy, N=20 85% ARV-exposed infants had >1 lactate >2.5 mmol/L, returned to normal; no clinical signs. Alimenti (Pediatr Infect Dis 2003;22:782-8): Canada, N=38 92% ARV-exposed infants had abnormal lactate; 94% normal by 28 wks. 10 (26%) >5 mmol/L; 2 had transient symptoms, resolved. (Pediatrics 2004;114:e598-603): US, N=127 50% ARV-exposed infants had >1 elevated lactate; 3 had transient neurologic symptoms.

Aucune molécule n’a prouvé son innocuité interactions complexes AZT NFV 3TC IND DDI RTV + D4T SQV ABC NFV IND SQV LOPI RTV? AMP? ATZ? Diarrhée Anaemie Hyperbilirubin- émie Pancreatitis Lactic acidosis Neuropathies Pbs digestifs Paraesthesies Nbre cpés et prises Doute sur prémas Retard croissance Hypersens. reaction Teratogene toxidermie Hepatotoxicité toxidermie Hepatotoxicité NVP EFV DLV

Avantages d’une trithérapie au 3è trimestre de grossesse Objectif : réduire la transmission réduction maximale de la charge virale Augmentation des CD4 Absence de sélection de mutations Evite la césarienne prophylactique

Recommandations Françaises (JFD 2004) Patiente non traitée (28SA) Patiente traitée 2NUCS+IP detectable indetectable RNA Voie basse Césarienne 38 SA AZT néonatal Prise en charge tardive cf

Ce qui change : PEC des futures mères Recommandations 2004 Ce qui change : PEC des futures mères L’objectif de la PEC thérapeutique devient la CV indetectable pour toutes les femmes ( moins de transmission, moins de résistance ) Ceci à partir de 28 SA et jusqu’à l’accouchement ( avant si risque de prématurité) Donc la monothérapie AZT n’est plus recommandée Mise en garde sur l’initiation de névirapine pendant la grossesse: Toxicité hépatique et toxidermie sévère à risque majoré chez les femmes et > 250CD4 ) et sur les triples nucs ( toxicité mitoch cumulative et efficacité moindre.. ) Le traitement de référence devient 2 nucs et Une IP La césarienne programmée n’est pas indiquée si la CV est indétectable à 36SA ( sauf si doute sur observance, tolérance ou souche virale particulière)

Situation 1:Femme déjà traitée avt la grossesse Recommandations 2004 Situation 1:Femme déjà traitée avt la grossesse Si CV < seuil et CD4 > 200: on poursuit le traitement Sauf : EFV, D4T+DDI, 3 nucs, ( peu de données abcavir et teno) Si CV détectable : modifier le traitement suivant histoire thérapeutique, toxicités, observance, éventuellement dosages plasmatiques et génotype et respect des CI liées à la grossesse

Situation 2: femme débutant sa grossesse sans traitement Recommandations 2004 Situation 2: femme débutant sa grossesse sans traitement Indication maternelle ( CD4<350) : débuter 2 Nucs+IP, si possible après 12SA et avant 28SA .. Le choix des molécules revient le plus souvent à AZT+3TC et IP ( cf) Absence d’indication maternelle :même traitement à 28SA… Dans les deux cas :objectif CV indétectable et reduction toxicité…( surveillance++)

Recommandations 2004 Situation 3: femme non suivie,non traitée;diagnostic tardif ou PEC tardive Importance du dépistage et de l’information aux parents PEC >8mois et avt travail: 2IN+IP ( favoriser la puissance, Lopi ou IP boostée ) + césarienne programmée et si nécessaire NVP en une prise. et renforcer le traitement préventif du nouveau né… Tenir compte de la précarité et des pbs psychologiques fréquents dans ces situations…. PEC Pdt le travail : conserver la perfusion d’AZT et NVP monodose à la mère et l’enfant et renforcer le traitement préventif du nouveau né…

Modalités d’accouchement Recommandations 2004 Modalités d’accouchement La perfusion d’AZT reste recommandée La césarienne programmée à 38-39 semaines n’est pas recommandée si la CV de la future mère est indetectable à 36 SA ….. Sauf Indication obstétricale, monothérapie AZT, CV détectable à 36 SA ( discuter souches virales rares et discordances CD4/CV… ).. Et…. co-infection VHC. Attention : s’assurer que la CV s’accompagne d’une bonne tolérance et observance prévisible jusqu’à l’accouchement et si le travail est long que la femme poursuit son traitement!!

Suivi multidisciplinaire : Grossesse à risque Recommandations 2004 Suivi multidisciplinaire : Grossesse à risque Clinique mensuel Bilans fréquents CV/CD4 (2mois ) puis mensuels dernier trimestre… Surveillance : tolerance,toxicité, observance Situations familiales ( pères) , sociales ….

Multidisciplinaire?? Assistante sociale Sage-femme Infirmières Infectiologue Obstétricien Virologue Pharmacien pharmacologue Pédiatre Secrétaires médicale Diététicienne Hépatologue Psychologue Psychiatre Interniste TECS

Comment mettre en pratique les recommandations Contexte particulier Dépistage : Confidentialité (entourage + conjoint) Angoisse + incertitude Annonce du résultat Au sein des équipes dans chaque discipline Formation des personnels Référents Réseau formel ou informel Communication inter et intra équipes

Fragilité de la femme infectée par le VIH Insertion sociale Problème de couple Précarité Immaturité Isolement (soutien familial ?) Carences Risques pour l’enfant ? Accompagnement social +++ Chaque intervenant aborde le problème à sa façon Faire une synthèse

Décision des modalités d’accouchement Décision : avec la femme ! (explications) Obtétrique : - risque /bénéfice - antécédents grossesses - grossesses multipes - cadre obstétrical non favorable - voir avec infectiologues ! Infectiologie : - suivant la charge virale et le traitement antirétroviral - quelle valeur seuil ? - charge virale en pré-partum non disponible - pas de rupture de traitement le jour de l’accouchement - voir avec l’obstétricien!

Monitoring du traitement antirétroviral pendant la grossesse (1) Dépistage le plus précoce possible Evaluation la plus précoce possible - CD4 - CV - Histoire thérapeutique - + génotype Décision début traitement Information + observance

Monitoring du traitement antirétroviral pendant la grossesse (2) Surveillance - Clinique - CV - CD4 - Pharmacologie - Biologie toxicité - +/- génotype Mensuelle au dernier trimestre Dernière CV décisive pour : intensification ARV et mode d’accouchement

Le nouveau né Recommandations 2004 Bain à la naissance Rappeler le respect de l’allaitement artificiel Traitement préventif VIH : adapté à la durée et efficacité viro du traitement de la mère. Renforcé dans le doute : bi ou trithérapie ….. Toujours 6 semaines!! Bilans de surveillance : PCR virales , tolérance et toxicité des ARV et tolérance jusqu’à 24 mois ….

Nevirapine Nelfinavir NVP and NFV Side Effects More Common in Pregnant than Non-Pregnant Women? Timmermans S et al. AIDS 2005;19:795-9 Compared toxicity in 186 pregnant and 186 non- pregnant Dutch HIV-infected women from 15 centers. Nevirapine Nelfinavir Non-Preg Preg Side effect (N=95) (N=58) P value (N=91) (N=128) GI 5% 9% 0.42 7% 30% 0.001 Rash 11% 0.70 1% 0.80 Hepatitis 4% 19% 0.003 0.86 Glucose 0.02 2% 16%

Organisation des suites de couche du suivi gynécologique et de la Allaitement artificiel Traitement enfant Surveillance de l’enfant jusqu’à 2 ans Participation du père (?) Soutien de la mère Poursuite ou interruption du traitement de la mère, contraception Tout se passe mieux si prévu et multidisciplinaire

Contraception en post partum Problème du choix d’une contraception associée aux ARV Utilisation systématique de préservatifs (masculins ou féminins dont le taux d’échec dans la contraception est élevé) Contraception hormonale : Oestro-progestatifs : interactions médicamenteuse (rito)

Problème du choix d’une contraception associée aux ARV Progestatifs : Peuvent être utilisés quand il existe une contre-indication aux oestro-progestatifs Quelques interactions avec ARV dans le sens d’une diminution des progestatifs. Le stérilet : Très utile malgré le risque infectieux si déficit immunitaire marqué

Gestion de l’échappement thérapeutique viro-immunologique Histoire thérapeutique + - observance - dosages - génotypes  Prévoir le traitement prophylactique du nouveau né Particularité de la grossesse : peu de temps pour décider, évaluer, modifier

Les questions non résolues Encore des inconnues pharmacologiques et de toxicité (tératogenicité, carcinogénicité..) sur les molécules ARV+++ Toutes les molécules n’ont pas subi les mêmes test lors de leur développement , y compris chez l’animal ( pas d’études primates pour la plupart) Faut il poursuivre les 6 semaines de traitement du nouveau né si la mère est bien traitée?? Faut il pousuivre la pratique de la perfusion d’AZT systématique dans tous les cas ?

Les questions non résolues Une CV plasmatique indétectable est elle suffisante pour régler le pb de TME…?? Mauvais passage génital de certaines IP prévisible ( liaisons aux prots,liposolubilité, ionisation… ) le plasma serait alors différent du génital?? Risque de contamination lors de accouchement voie basse.. Peut on se passer de molécules à fort passage placentaire pour protéger les fœtus???/

Place de la recherche Evolution rapide des pratiques Beaucoup d’inconnues sur les molécules + Importance de l ’outil d ’une cohorte mère-enfant resserrée, réactive, interactive, recueillant la prise en charge pendant la grossesse Intérêt d ’étudier des stratégies novatrices de prévention de la transmission mère-enfant: efficacité/ toxicité… Avec les taux de transmission obtenus sous multithérapie , la toxicité devient une préoccupation majeure

Nombre d ’accouchements EPF

Taux de transmission du VIH-1 Enquête Périnatale Française, ANRS % VIH-2 : 2 / 321 (0,6% [0.01-2.2]) N=12 0,6 % Année

Découverte de la Séropositivité en cours de grossesse %

Origine géographique de la mère %

EVOLUTION DU TAUX DE PREMATURITE Taux de prématurité % Années de naissance

EVOLUTION DU TAUX DE CESARIENNE PROGRAMMEE 42 Taux de césarienne programmée % Années de naissance

EVOLUTION DU TAUX DE FEMMES TRAITEES PENDANT LA GROSSESSE Pas de traitement avant 1990 97 Taux de femmes traitées % Années de naissance

TRAITEMENT DES FEMMES PENDANT LA GROSSESSE 467 557 687 731 800 880 943 937 774

TRAITEMENT DES FEMMES NON TRAITEES AVANT ET TRAITEES PENDANT LA GROSSESSE 371 378 402 355 369 409 461 439 348

Parmi les femmes traitées par IP pendant la grossesse, 1ere IP PENDANT LA GROSSESSE 116 201 277 351 419 519 475

Facteurs de risque de la transmission du VIH chez les femmes traitées EPF 1997-2003 Résultats préliminaires

Objectif Baisse des taux de transmission depuis traitement des mères La majorité des femmes accouchant dans les sites EPF sont traitées actuellement Facteurs de risque de transmission chez les femmes traitées ?

pourquoi y a-il encore des enfants infectés ? Dix ans après ACTG 076: pourquoi y a-il encore des enfants infectés ? Echec virologique ( choix du traitement, observance, resistance) Choix d ’un traitement sub-optimal (AZT…) ou durée trop courte Complications obstétricales (prématurité, rupture des membranes, hémorragie,…) Compliance : refus de traitement, de césarienne Défaut de suivi prénatal, dépistage tardif Absence de traitement

Equipe EPF…… Josiane Warszawski1, Roland Tubiana2, Jérôme Le Chenadec1, Stéphane Blanche3, Jean-Paul Teglas1, Catherine Dollfus4, Albert Faye5, Christine Rouzioux3, Laurent Mandelbrot6, Et l’ensemble des équipes à travers la France 1 INSERM U569, Le Kremlin-Bicêtre, France; 2 Hôpital Pitié-Salpêtrière - AP-HP, Paris, France; 3 Hôpital Necker - AP-HP, Paris, France; 4 Hôpital Trousseau - AP-HP, Paris, France; 5 Hôpital Robert Debré - AP-HP, Paris, France; and 6 Hôpital Louis Mourier - AP-HP, Colombes, France

Pharmacologie des ARV pendant la grossesse Particularités plasmatiques pdt grossesse ( impact sur efficacité/toxicité), dosages residuels plus faibles pour IP (chappuy Am journal obst) Passage dans le tractus génital : +++ si on ne pratique pas de césarienne ( beaucoup d’inconnues pour les IP), mieux étudié chez l’homme que la femme ( GYNODYN)…… Indi 93%vs lopi 29% ( Launay AAC 2004) Passage placentaire : fondamental pour le ratio efficacité/ toxicité embryo-fœtal; connu chez l’humain pour AZT, 3TC, NVP, EFV .. Faible pour NFV, rito, saqui,indi mais peu connu pour IP boostées , lopi, ampre, atza… inconnu pour le T20. Excrétion dans le lait maternel: oui pour les nucs, la nvp,connu chez les rates mais pas les femmes pour toutes les IP???? Inconnu T20