Service d’échographie Institut Gustave-Roussy, Villejuif Evaluation précoce de la réponse tumorale par échographie de contraste N Lassau Service d’échographie UPRES EA 40 40 Institut Gustave-Roussy, Villejuif

Nouveaux traitements ciblés en cancérologie ++++  Destruction de néovascularisation Avec apparition nécrose Souvent sans modification du volume tumoral Critères OMS ou RECIST inadaptés (OMS: a x b, RECIST: c) Schwarz RSNA 2005 Benjamin ASCO 2006  Développer imagerie fonctionnelle avec quantification a x b c vant traitement En cours de traitement Après traitement Sarcome TNF

RCC Treated by BAY-43-9006 and IFN. Clin Cancer Research 2007 Before Treatment After 2 weeks After 4 weeks Please insert CE-CT @ 4w CT after 6 months CT before Tt CT after 2 months

DCE-US Before Tt GIST Before Tt

DCE-US after 1 month CT after 1 month

Les Paramètres de suivi de l’angiogénèse : paramètres d’intérêts  paramètres physiologiques de perfusion à calculer : - flux sanguin tissulaire : BF= F/Vt - volume sanguin tissulaire : BV= Volume des capillaires /Vt - temps de transit moyen : MTT = BV/BF (temps moyen mis par une particule pour traverser le tissu) flux F veine artère Volume V de tissus

Les méthodes d’analyse des indicateurs  on mesure : - le BV : aire sous la courbe AUC ~ BV max de rehaussement max ~ BV - le BF : pente max de rehaussement ~ BF - le MTT : largeur à mi-hauteur de la courbe, médiane de AUC Ct(t) temps max pente max

Bibliographie Imagerie fonctionnelle : IRM, CT, US, Pet-scan Gwyther. Annals of Oncology 2005 Schnall et al. JCO 2006 Atri. JCO 2006 Barentsz et al. JCO 2006

Imaging angiogenesis : Applications and Potential for Drug Development Miller et al.. J Natl Cancer Inst. 2005 Workman et al. J Natl Cancer Inst. 2006 ++++ Provenzale. AJR 2007 modalité agent de contraste sensibilité taille voxel avantage inconvénients IRM Chélates de GD USPIO +++ 1.5 mm dyn 0,4-0,8 mm Étude perméabilité pas de radiation non linéaire à C variation instrument scanner Produit iodés ++ 0.5-0.8 mm Étude perméabilité Linéaire à C Radiations ionisantes peu sensible SPECT Émetteurs mono-photonique ++++ 3 - 4 mm Linéaire à C corps entier Radiation ionisante mauvaise résolution PET Emetteurs β+ ++++ 5 - 6 mm Linéaire à C corps entier Durée de vie courte matériel peu dispo ultrasons microbulles ++++ 0.5 mm Très sensible peu coûteux purement vasculaire Pas de calcul de la perméabilité vasculaire Opérateur dépendant

Jayson , 2006 & DCE-US? According to Jaysin: What techniques are now available: …. CT, IRM, US: une seule lésion à la fois, résolution temporelle : 1 seconde

DCE-MRI (Jayson et al. ) : différentes méthodologies….. As you can see on this slide: each study calculated different parameters in different ROI with differents models So, it is necessary to establish effective cross-site standardization of measurements and evaluation in multicenter trials. Nécessité d’établir des standardisations de mesure et d’évaluation dans les études multicentriques (Padhani et al. 2005) Quel paramètre et quand ? Pas de consensus … Leach et al. 2005, Kiessling (Heidelberg) 2006

Phase I Molecular and Biological Evaluation of rhuMAb-VEGF Antibody Determination of tumor endothelial permeability after 2 days (MRI). A metastasis (yellow arrow) in the liver before therapy. B After treatment : major effect was seen when the dose was at least 1 mg/kg. Jayson studied permeability after 2 days in hepatic metastasis in patients treated with a VEGf-antibody. A major effect was only seen when the dose was at least 1 mg/kg. 0.3 mg/kg % maximum permeability 1-10 mg/kg Jayson GC et al. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1484-1494.

PTK/ZK Induced Significant Reduction in Tumor Blood Supply in Metastatic Colorectal Cancer by DCE-MRI Baseline Day 2 The purpose of this slide is to demostrate the utility of DCE-MRI as a biomarker for PTK/ZK clinical efficacy A case report of positive tumor response by DCE-MRI Changes in tumor blood flow are quantified and expressed by the value MRI-Ki, which incorporates tumor blood flow, perfusion, and permeability measures MRI-Ki was significantly reduced from baseline with the administration of PTK/ZK as measured by DCE-MRI; liver metastases seen here; and significantly correlated with improved early clinical outcome defined as lack of progression: SD>2 months Thomas AL, Morgan B, Drevs J, et al. Vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: PTK787/ZK 222584. Semin Oncol. 2003;30:32-38. Reduction in tumor blood supply through liver metastases secondary to colorectal cancer at day 2 is significantly correlated with improved early clinical outcome Thomas AL, et al. Semin Oncol. 2003;30:32-38.

Fusion d’image : K trans d’une méta hépatique avant Tt, J2, J 28 sous Tt anti-angiogénique Drevs et al. J Internal Medecine 2006

Agent macromoléculaire VS Gadolinium Cheng et al. J Magn Reson Imaging. 2007 Meilleure corrélation entre MVD et l’agent macromoléculaire qu’avec un agent classique (Gadolinium) +++  Kiessling (Heidelberg. 2006 ) : DCE-US est un modèle plus simple et reflète mieux la réelle vascularisation

Ultrasons Développement technologiques des échographes Numérisation et Informatique: logiciels de perfusion avec traitement du signal Logiciels de quantification Développement des produits de contraste  Dynamic contrast-enhancement –ultrasonography: DCE-US

Evolution récente majeure : Développement des agents de contraste ultrasonores Qu’est ce qu’un agent de contraste ? Capsule et/ou surfactant Diamètre < 8 microns Lipides (liposomes) Polypeptides (albumine) Acide palmitique Cyanoacrylate …………………… Gaz Air Azote CO2 PFC …… AMM 1999 : Levovist (Schering) AMM 2003 : Sonovue (Bracco) Une caractéristique importante : la déformation non-linéaire versus la pression ultrasonore appliquée.

gaz MI < 0.2 Oscillation linéaire Pression faible Pas d’harmonique, Pression US Oscillation linéaire Pas d’harmonique, Conservation des MB Pression faible (< 50 Kpa) Ø microbulles Pression US Pression modérée (50 – 200 Kpa) Oscillation non-linéaire Conservation des MB Ø microbulles MI < 0.2 Pression US gaz Haute pression (> 200 Kpa) Destruction des MB

Propriétés acoustiques des microbulles Enregistrement réalisé avec une caméra haute vitesse (12.500.000 images/s) Technique haut index mécanique (IM) Méthode destructive < 0,2 Méthode conservative IM Technique bas index mécanique (IM)

Séquences d'Imagerie ultrasonore Augmenter le rapport du signal provenant de l'agent de contraste sur le signal provenant des tissus Impulsion 1 positive Impulsion 2 négative Impulsion 1 + Impulsion 2 Signal Fondamental Tissulaire (Réponse linéaire) 1 Signal Harmonique Micro Bulles (Non linéaire) 2 La composante fondamentale est éliminée. Le signal rétro-diffusé des tissus est donc non représenté à l’écran. 1 L’émission se faisant à index mécanique très bas - 0,02< MI <0,2 - , les tissus n’émettent pas de signal Harmonique. La non linéarité du signal provenant des micro bulles, due à l’expansion plus importante que la compression de ces dernières, permet ainsi de visualiser uniquement le produit de contraste. 2

Echographie de contraste Modes d’injection P Philips Echographie de contraste Modes d’injection P Philips. C Greis Eur Radiol 2004 Bolus : courbe de perfusion avec wash-in et wash-out Avantages : courbe de perfusion en totalité: calcul de tous les paramètres : Pic d’intensité, pente du wash-in, TTM, AIRE sous le courbe Remplissage maximum des néo-vaisseaux fonctionnels Limites : entrée artérielle pas instantanée  déconvolution de la courbe de perfusion par la courbe d’une entrée d’une artère nourricière Meilleure reproductibilité : modélisation automatique et calcul des paramètres, opération non opérateur-dépendant

Echographie de contraste Mode d’injection P Philips. C Greis Echographie de contraste Mode d’injection P Philips. C Greis. Eur Radiol 2004 Destruction / replenishment Avantages : modèle de cinétique relativement fiable et d’interprétation aisée Limites : dépend du processus de destruction : morphologie de la vascularisation certains paramètres non calculés : par ex: TTM et aire sous la courbe Intensité max : n’est pas le reflet du rehaussement total

Méthodologie pour la Quantification Video screen Echo Processor Digital Scan Converter Digital Beam Former Gain compensation according to the depth DOPPLER Blood Flow Processor Logarithmic compression Time (s) Power linear data (AU) Time (s) Video data (AU) Préciser que chaque pixel subit la compression logarithmique Raw Data (Linear data) Video Image Radiofrequency Data

Raw data / Video data Mais logarithm n’est pas une opération linéaire: Avant compression logarithmique = raw data Après compression logarithmique Logarithmic compression P1 P2 P3 P4 P5 P6 Log(P1) Log(P2) Log(P3) Log(P4) Log(P5) Log(P6) Signaux avec large dynamique Réduction de la dynamique du signal pour adapter sur écran P1 + P2 + P3 + P4 + P5 + P6 6 Log(P1)+ log(P2)+ log(P3)+ log(P4)+ log(P5)+ log(P6) Valeur moyenne de l’intensité dans la ROI : Informations perdues Mais logarithm n’est pas une opération linéaire: log (a) + log (b) = log (a×b) = log (a+b)

Logiciel de quantification Modélisation des courbes

Evaluation précoce d’un anti-vasculaire G1 G2 G3 G4 Protocole écho Injection drogue T0 T5min T1H T6H T15min T24H SACRIFICE

AACR (Avril 2006, Washington) Courbes de cinétique AACR (Avril 2006, Washington) S. Lavisse (RSNA 2006)

Raw data / Video data raw data video data Evaluation précoce d’un anti-vasculaire sur modèle animal (Sanofi-Aventis) raw data video data Reference 15min 1H 24H 6H Reference 15min 1H 24H 6H

Raw data ++++/ Video data Préciser pour le MTT que c’est la même unité: le temps, donc comparaison possible et on voit bien que c’est totelment différent. Temps de montée : même valeurs dans les 2 modes Pic d’intensité et MTT : relation non linéaire ++++

Chez l’homme Tracking +++

Le phénomène d’atténuation semble mineur lorsque l’on compare plusieurs courbes à différentes profondeurs

Toutes les études en cours chez l’homme : même méthodologie. Quantification à partir des Raw data avec calcul des différents paramètres - the peak intensity (PI) - the time to peak intensity (TPI) - the mean transit time (MTT), - the coefficient of wash-in slope, - the area under the total curve, - the area under the curve during the wash-in, - the area under the curve during the wash-out Patient 1 and patient 2 Patient 1 after treatment Courbes de contraste chez 2 patients porteurs CHC traités avec Avastin Avant Tt (rouge) Après 1 jour (blanc) Patient 1 before treatment Patient 2 after treatment Intensity (a.u. units) Patient 2 before treatment Time in sec

Phase II in HCC treated with Avastin Same Perfusion curves after D7 and 4 months Before modelization After 7 days , we quantified a significant decrease in perfusion with stabilization after 4 months. This patient received 21 cycles of this treatment for one year and disease stabilized. Stable disease after 21 cycles Follow-up 1 year

Traité par AB 1010 (ABScience) Phase II GIST Traité par AB 1010 (ABScience) Avant Tt For Gist, we performed a quantitaive analysis in a phase 2 study with AB1010 Here is the example of a patient before treatment and after 7 days. Après 7 jours

1 mois avec CT-PET normal 2 mois Et à 1 mois l’intensité chute avec une large plage de nécrose À 2 mois plus de prise de contraste et diminution du volume

Patient traité par SUTENT 50 mg / jour Cible initiale : masse épigastrique mesurant 47 x 35 x 28 mm Évaluation avec quantification par DCE-US avant et à 15 j

Conclusion Les évolutions en ultrasons : Modes d’injection : l’apparition des produits de contraste de 2ème génération le développement des logiciels de perfusion et de quantification calculer : Intensité maximale, MTT ou coeff de la pente du wash-in …… une évaluation précoce de l’efficacité des thérapies ciblées anti-angiogéniques Modes d’injection : Bolus +++ Destruction/Replenishment Acquisition des données Vidéo Données linéaires brutes +++ Validation de la méthodologie avec des études multi-centriques (STIC) : DCE- MRI, CT-Perfusion, Quel paramètre et quand ?