Prodrogues : nature, intérêts et limites TT Métabolisme groupe 9 AMALRIC Sarah FALIERE Charlène Prodrogues : nature, intérêts et limites

PRODROGUES : définition Les prodrogues sont des composés destinés à l’usage thérapeutique nécessitant une biotransformation, après administration à un organisme, pour exercer un effet pharmacologique Modification des propriétés pharmacocinétiques de la molécule Propriétés pharmacodynamiques intrinsèques inchangées

Utilité Passage de la formule liquide à la forme comprimé ou inversement Résistance au milieu stomacal, aux enzymes hépatiques Passage de la barrière intestinale, cutanée ou hématoencéphalique Obtention d’un effet retard Masquant une odeur ou une saveur

Métabolisme des prodrogues 3 enzymes entrent en jeu : - le cytochrome P 450 - les hydrolases - les estérases

Le cytochrome P450 METABOLISME Famille d’iso-enzymes Réaction de phase I dans la biotransformation des xénobiotiques Changement du degré d’oxydoréduction du fer à l’origine des biotransformations catalysées par l ’enzyme

Le cytochrome P450 Schéma simplifié de l'oxydation d'un médicament par le cytochrome P-450 .

Le cytochrome P450 Exemple de prodrogue : le cyclophosphamide médicament utilisé comme anticancéreux Agent alkylant capable de dénaturer l’ADN  antimitotique Utilisation en médecine humaine et vétérinaire Activation métabolique dans le foie  activité diminuée ou retardée chez les animaux présentant une fonction hépatique altérée

Activation métabolique Le cytochrome P450 Activation métabolique du cyclophosphamide dans le foie : CYP 450, par HYDROXYLATION

Le cytochrome P450 Utilisation du cyclophosphamide en médecine vétérinaire - traitement des lymphomes malins - protocoles de polychimiothérapie - maladies lymphoprolifératives et myéloprolifératives

Les Hydrolases Classe d’enzymes catalysant les réactions d’hydrolyse d’esters (ESTERASES) de liaisons peptidiques (PEPTIDASES) de liaisons osidiques (OSIDASES ou GLUCOSIDASES) Pas de coenzyme (en général), activables par cations Présentes dans les lysosomes (activées  pH 5 donc libération brutale = lyse de la cellule

Applications : solubilité La forme prodrogue permet de contourner un problème de solubilité dans l’eau Ajout de fonctions polaires Elle diminue les risques de cristallisation Biodisponibilité optimisée pour la voie orale

Un exemple : Albendazole Actif contre les vers intestinaux (antiparasitaire)

Applications : solubilité La forme prodrogue permet de contourner un problème de solubilité dans l’eau Ajout de fonctions polaires Elle diminue les risques de cristallisation Biodisponibilité optimisée pour la voie orale

Un exemple : Carbamezepine Traitement de problèmes neurologiques et psychiatriques

Applications : ciblage Les prodrogues permettent de délivrer la molécule à un tissu particulier Cible  cellules tumorales : thérapies contre le cancer Cible  cellules infectées : lutte contre un virus

Un exemple : Phenylenediamine Thérapies contre le cancer

Limites Les transporteurs (s’ils existent) conditionnent l’absorption Risque d’excrétion avant d’être activé (perte du PA) Présence d’enzymes particulières Modifications de structure trop importantes  peu réalisable

Bibliographie http://www.actupparis.org/mot1128.html http://www.action-traitements.org/spip.php?mot749 http://www.sciencedirect.com Prodrug strategies to overcome poor water solubility Advanced drug delivery reviews: enzyme prodrug therapy Membrane transporter/receptor-targeted prodrug design : strategies for human and veterinary drug development Rationale and applications of lipids as prodrug carriers Targeted Prodrug Design to Optimize Drug Delivery http://fr.wikipedia.org/wiki/Hydrolase

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