Maladie coeliaque Entéropathie au gluten Intolérance au gluten Sprue non tropicale Objectifs pédagogiques : - connaître les formes atypiques de la maladie - connaître les complications - savoir quelles informations transmettre au gastro-entérologue Dr Battistelli Daniel Nouvelle Polyclinique des 3 Frontières 68300 Saint Louis Journées Médicales de Haute Alsace-Mulhouse 29 mars 2014

1. les Ig A sont à rechercher en priorité L'entéropathie au gluten est une maladie fréquente, génétiquement prédisposée, par intolérance à la gliadine. Quelles sont les réponses fausses? 1. les Ig A sont à rechercher en priorité 2. Les Ig E sont utiles en cas de déficit en Ig A 3. La majorité des patients est asymptomatique 4. devant une tumeur de grèle de l'adulte la recherche d'une entéropathie au gluten est indispensable 5. Dans la colopathie fonctionnelle l'allergie au gluten est un motif pour suivre un régime d'exclusion

Maladie coeliaque Pas de conflit d’intérêt 3

MC généralités Intolérance permanente au gluten Maladie inflammatoire auto-immune systémique Génétiquement déterminée Agent causal inconnu Traitement efficace 10000 ans avant JC entre le Tibre et L’Euphrate Clones de lymphocytes T spécifiques de la gliadine

MC physiopathologie Maladie immunologique sans réaction d’hypersensibilité. Ce n’est pas une allergie maladie initiée par la gliadine et les prolamines phénotype HLA classe 2 DQ 2: > 90% et DQ 8 :5-10 % peptides désaminés reconnus par LT CD4+ source de cytokines pro-inflammatoires et d’atrophie. 4

MC clinique typique Diarrhées, douleurs abdominales non fébriles, altération de l’état général, ballonements, dénutrition, apathie, anorexie, ballonements. Retard de croissance, cassure courbe pondérale Plaintes soit continues ou paroxystiques, récidivantes

MC clinique formes atypiques Dermatite herpétiforme Obèses Dénutrition, carence en vitamine B 9 Formes neurologiques: ataxie, épilepsie, migraines Stérilité primaire, aménorrhées, FC hypocoagulabilité, anémie Fractures osseuses, ostéopénie Cancers digestifs Aphtose buccale récidivante cytolyse hépatique

MC selon tolérance Colopathie fonctionnelle, douleurs abdominales récidivantes constipation-selles irrégulières vomissements, dyspepsie fatigue chronique 11

MC diagnostic Tests sanguins actuels Référentiel HAS: Ig A anti transglutaminases Si carence en IgA: Ig G anti transglutaminases et anti - endomysium Biopsie duodénale objectif :disparition des signes cliniques et normalisation des Ac après 12 mois de régime

MC Diagnostic pédiatrique Tableau typique Ac anti-transglutaminases > 10 N : reco : pas de biopsie si Ac anti EMA et déterminants HLA DQ2 ou DQ 8 présents. 10

MC: différentes formes Formes symptomatiques Formes asymptomatiques Atrophie duodénale isolée Formes latentes : AC + Selon l’âge En cours de grossesse Formes avec des degrés de tolérance variable

MC traitement Eviction complète et définitive du gluten: blé, orge, seigle Cas de l’avoine: exclusion chez 5% des patients Traque du gluten: information du consommateur Liste des médicaments Rôle de la diététicienne Lactose Supplémentation en fer, vit B9, D, Ca

MC surveillance Biopsie duodénale Ac anti transglutaminases :6-12 mois Cas d’une tolérance partielle du gluten: durée du régime? Dépistage familial

MC dépistage familial Pourquoi? Comment? Groupes HLA classe 2 : DQ2-DQ8 : 95 % des MC Point de vue des pédiatres A l’étranger: USA Les implications 10 % des proches au 1° 75 % jumeaux monozygotes Etude génétique étendue en 2008 : 7 régions chromosomiques partagées à la fois par la maladie coeliaque et le diabète de type 1

MC complications Ostéopénie-fractures osseuses Autre maladies auto-immunes tumeurs: adénocarcinome du grèle, lymphome T: RR*6, Adénocarcinome colique Sprue réfractaire : 6-12 mois

CONCLUSION Intolérance à vie terrain familial- formes asymptomatiques- dépistage suivi-recherche des complications

1. les Ig A sont à rechercher en priorité L'entéropathie au gluten est une maladie fréquente, génétiquement prédisposée, par intolérance à la gliadine. Quelles sont les réponses fausses? 1. les Ig A sont à rechercher en priorité 2. Les Ig E sont utiles en cas de déficit en Ig A 3. La majorité des patients est asymptomatique 4. devant une tumeur de grèle de l'adulte la recherche d'une entéropathie au gluten est indispensable 5. Dans la colopathie fonctionnelle l'allergie au gluten est un motif pour suivre un régime d'exclusion

Causes d’inefficacité du TT Ingestion (par inadvertance) de gluten (raison la plus fréquente) Diagnostic erroné Intolérance au lactose ou au fructose. Intolérance à d'autres aliments Insuffisance pancréatique Colite microscopique Prolifération bactérienne Colite collagène Syndrome de l'intestin irritable Jéjunite ulcérative Enteropathie associée à un lymphome T Maladie coeliaque réfractaire 28

Diagnostic différentiel Sprue tropicale Syndrome de Zollinger-Ellison Entéropathie par HIV Etats d'immunodéficience combinés Entéropathie autoimmune Enteropathie associée à un lymphome des cellules T Dommages causés par des radiations Chimiothérapie récente Sprue du collagène Maladie homologue Gastroentérite eosinophilique Ischémie chronique Lambliase Maladie de Crohn

RÉGIME SANS GLUTEN 1   La maladie coeliaque est une affection de la muqueuse de l’intestin grêle liée à l’intolérance alimentaire au gluten. Le gluten est une protéine de réserve contenue dans certaines céréales : LE BLÉ, LE SEIGLE, L’ORGE, L’ÉPEAUTRE Ces céréales sont à exclure IMPÉRATIVEMENT L’avoine contient du gluten et serait tolérée (dose maximale : 50g/jour) par certains patients .Mais les cultures de céréales actuelles en France ne garantissent pas une non contamination par le blé cultivé dans les champs voisins. Il est donc préférable de l’exclure. Le gluten est absent du riz, du maïs, du tapioca, du soja, du millet, du sarrasin Les pommes de terre et les marrons sont également dépourvus de gluten. Ces aliments peuvent être intégrés dans l’alimentation quotidienne. La fécule de pomme de terre, la crème de riz et l’amidon de maïs peuvent être largement utilisés pour la préparation du pain, de pâtisseries ou de tartes. En pâtisserie, le mélange de ces farines sans gluten donne en général un meilleur résultat que l’utilisation unique de l’une d’elles. Pour une alimentation plus variée, il existe dans le commerce des produits alimentaires adaptés à ce régime (biscottes, pain, biscuits, pâtes alimentaires….). Ces produits sont en vente en magasins spécialisés et en grande surface. Le choix de produits pouvant être consommés sans risque reste compliqué. Il n’est pas toujours possible de déterminer si les produits vendus dans le commerce contiennent du gluten ou pas. Les aliments contenant de l’amidon de froment peuvent en effet contenir des traces de gluten. Il existe un symbole qui certifie l’absence de gluten dans les aliments fabriqués et vendus dans le commerce. Ce symbole est un épi barré.  

Sans gluten=sans précision d’origine LE RÉGIME SANS GLUTEN N’EST EFFICACE QUE S’IL EST SUIVI STRICTEMENT, RIGOUREUSEMENT ET SANS INTERRUPTION   Conseils pratiques Depuis novembre 2007, les industriels ont l’obligation de déclarer l’origine botanique des céréales contenant de gluten, si elles font partie des ingrédients de la recette, ou des additifs de transfert, ou de supports d’arôme, et d’auxiliaires technologiques ou solvants. Ils ont également l’obligation de faire figurer en clair la présence des quatorze allergènes majeurs (blé, crustacés, œufs, poisson, arachides, soja, lait, fruits à coque, céleri, moutarde, sésame, lupin, mollusques, sulfites) Aliments et substances contenant du gluten VISIBLE INVISIBLE Blé – orge – avoine - seigle Additifs Froment - kamut - épeautre vert - grand épeautre - spelt - triticale Agents de texture Produits contenant ces céréales Produits alimentaires contenant du gluten Bien lire les étiquettes (l’étiquetage des ingrédients et des additifs est obligatoire en France) Penser aux sources cachées de gluten : Bouillons cube, soupes ou sauces en sachet, certaines mayonnaises, glace, levure chimique, Epices mélangées et poivre en poudre (contiennent de la farine) l’utilisation de produits purs est souhaitable (poivre en grain et épices sans adjuvants) Certains médicaments et certains produits cosmétiques (par exemple rouge à lèvre) contiennent de l’amidon de blé Attention aux plats cuisinés du commerce frais, surgelés ou en conserve : ils peuvent contenir de l’amidon ou des maltodextrines bien regarder la composition Le chocolat en tablette, en poudre et le cacao peuvent contenir des traces de gluten La consommation de viandes et poisson frais ou congelés ne pose aucun problème Sans gluten=sans précision d’origine Avec gluten Amidon Amidon modifié ou transformé   Arôme de malt Dextrose Sirop de glucose Alginates E401 à E404 Agar- Agar E406 Caroube E410 Carraghénane E407 Gomme xanthane E415 Graine de guar E412 Graine de tara E417 Gomme arabique E414 Lécithine de soja Additifs Gélifiants Epaississants Liants Stabilisants Tous d’origine naturelle Amidon de blé Amidon modifié de blé Amidon transformé de blé Extrait de malt Malt Dextrose de blé Maltodextrine de blé Sirop de glucose de blé Matières amylacées Protéinevégétales Liants protéiniques végétaux

Sans gluten=sans précision d’origine Liste des éléments utilisés au niveau agroalimentaire contenant ou non du gluten Sans gluten=sans précision d’origine Avec gluten Amidon Amidon modifié ou transformé   Arôme de malt Dextrose Sirop de glucose Alginates E401 à E404 Agar- Agar E406 Caroube E410 Carraghénane E407 Gomme xanthane E415 Graine de guar E412 Graine de tara E417 Gomme arabique E414 Lécithine de soja Additifs Gélifiants Epaississants Liants Stabilisants Tous d’origine naturelle Amidon de blé Amidon modifié de blé Amidon transformé de blé Extrait de malt Malt Dextrose de blé Maltodextrine de blé Sirop de glucose de blé Matières amylacées Protéines végétales Liants protéiniques végétaux

Erreurs =traces de gluten Erreurs les plus fréquentes à domicile Erreurs =traces de gluten Conseils Utilisation de mélanges d’épices moulues Miettes de pain sur la table Grille-pain commun à toute la famille Passoire et cuillère en bois servant à des préparations avec gluten, puis sans gluten Huiles bain de fritures et eaux de cuisson, utilisées pour des aliments avec et sans gluten   Utiliser de préférence des épices et herbes aromatiques fraîches, en grain, en feuille Si possible, prévoir ces ustensiles en double ou séparés Eviter d’une façon générale l’utilisation de cuillère en bois Ne pas réutiliser les eaux de cuisson et bains de friture avec gluten Erreurs les plus fréquentes au restaurant Erreurs Conseils Vinaigrette Sauces Charcuterie Plats cuisinés Epices Desserts   Demander des plats natures Privilégier les restaurants de fruit de mer Il existe quelques restaurants avec des menus sans gluten (voir associations)

MC associations AFDIAG AMIG-EST http://www.afdiag.fr/lintolerance-au-gluten/la-maladie-coeliaque/291-la- maladie-cliaque http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/fr/pdf/guidelines/celi ac_disease_fr.pdf http://www.pediatrie.be/fr/la-maladie-coeliaque-intolerance-au-gluten-c- wanty-/711/2 http://www.chu-sainte-justine.org/famille/CISE- description.aspx?id_sujet=100237&ID_Menu=668&ItemID=2a&id_page=145 4&refv=Maladie%20coeliaque http://www.coeliakie.ch/faq.html www.coeliac.org.uk/gluten-free-diet-lifestyle/products-and-services 35

MC épidémiologie Prévalence: 1/200 naissances en France 1/50 naissances en Tunisie Augmentation du risque si introduction du gluten avant 6 mois

MC physiopathologie 2 Les composants toxiques dans la maladie cœliaque sont certaines prolamines : les a-gliadines du blé et de ses différentes variétés moins utilisées, comme l’épeautre ou le kamut et le froment ; les hordénines de l’orge ; les sécalines du seigle ; les prolamines du triticale, un hybride de blé et de seigle  5

MC physiopathologie 3 HLA DQ2: 30-40 % population rôle facteurs non génétiques infections jeune enfant : adéno-rota virus (altération barrière intestinale-perméabilité) exposition précoce à la gliadine < 3 mois ou > 7 mois 29

Dermatite herpétiforme Bulles disposées en bouquet de type herpès

Gros plan sur une bulle Date

MC: maladies associées Diabète type I (8%) Thyroïdite auto-immune Syndrome de Down (5-12%) Syndrome de Turner (4-8%) Syndrome de Williams (8%) Déficit en IgA (1,7-7,7%) < 0,2 g/l Famille 1er degré ( 10%) hépatites, cholangiopathies auto-immunes trisomie 21 13

Mc Sensibilité des tests sanguins en % adultes enfants > 2 ans enfants >= 2 ans enfants déficients en Ig A Ac anti réticuline Ig A 50-90 65-89 35 NR Ac anti gliadine Ig A 64-95 74-95 85 Ac anti gliadine Ig G 73-100 83-100 45-100 Ac anti endomysium Ig A 74-100 75-98 Ac anti transglutaminases Ig A* 100 90-96 94 Ac anti transglutaminases Ig G* 44 99-100 * Ag: transglutaminase humaine recombinante

MC: biopsie duodénale biopsie du grèle proximal. Diminution de taille des villosités, augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) > 35 %, hyperplasie des cryptes. Classification de Marsh. 18

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Classification de Marsh (1) Stage 0 Muqueuse pré-infiltrée ; 5% des patients ont des biopsies de l'intestin grêle normales. Muqueuse pratiquement normale mais dont l'exposition à une charge de gluten peut faire apparaître une hyperlymphocytose intra-épithéliale. Stage I Augmentation du nombre des lymphocytes intra-épithéliales à plus de 30 pour 100 enterocytes. Stage II stade " infiltratif-hyperplasique ". Aspect similaire au précédent mais comporte, de plus, une hypertrophie cryptique avec augmentation de l'activité mitotique et infiltration lymphoïde du chorion. Il existe une hypercellularité du chorion et une hyperplasie des cryptes. Les cryptes deviennent hypertrophiques et la migration cellulaire s'accélère pour remplacer les cellules épithéliales lésées et desquamées. On trouve donc une entérite lymphocytaire avec hyperplasie des cryptes en plus d'une augmentation du nombre de LIE. 20

Classification de Marsh (2) Stage III Ce stade " atrophique-hyperplasique ", correspond à l'aspect dit classique de la Maladie coeliaque. L'atrophie villositaire est partielle dans la classe III A, sub-totale dans la classe III B et totale dans la classe III C. Cela se remarque chez 40 % des patients DH et 10-20 % des parents au premier degré de patients atteints de maladie coeliaque. En dépit de changements prononcés de la muqueuse, de nombreux individus sont asymptomatiques et donc classés comme cas subcliniques ou silencieux. Cette lésion, bien que caractéristique, ne suffit pas pour le diagnostic de la Maladie coeliaque car elle se retrouve aussi dans le cas de lambliase sévère, d'allergie alimentaire chez l'enfant, de maladie homologue, d'ischémie chronique de l'intestin grêle, de sprue tropicale, de déficiences en immunoglobulines et autre maladies auto- immunes et de rejet de greffons. Stage IV : Atrophie villeuse totale. Ceci peut être considéré comme la dernière étape chez un très petit groupe de patients qui ne répondent pas à un régime sans gluten et qui peuvent développer des complications malignes. Il peut y avoir dépôt de collagène sur la muqueuse et la sous-muqueuse (sprue de collagène, pathologie en liaison avec la maladie coeliaque). Les patients du type IV ne répondent en général pas aux traitement de stéroides, immunosuppresseurs ou chimiothérapie. 21

Mc diagnostic futur Tests salivaires , tests sérologiques au doigt VPN 98 %, VPP 60 % Gold standard: Ac antigliadine déaminée Ig G

Principales causes d’atrophie villositaire intolerance protéines du lait de vache Malnutrition protéino-énergétique Causes dysimmunitaires Maladie des chaines alpha déficit en IgA Hypogammaglobulinémie HIV Gastro-entérite à éosinophiles Entéropathies auto-immunes Réaction du greffon contre l’hôte Rejet de greffe intestinale Causes infectieuses Pullulation microbienne guardiase rotavirus, adénovirus cryptosporidiose, microsporidiose, strongyloïdose tuberculose sprue tropicale Atrophie microvillositaire dysplasie épithéliale Abetalipoprotéinémie 39

Sprue réfractaire Type II: lymphome : présence d’un clone lymphocytaire intra-épithélial anormal Type I: phénotype lymphocytaire intra-épithélial normal ( prednisone, budésonide ou azathioprine) 32

MC allergies associées Intolérance au lactose 25

Organigramme des sprues réfractaires 33

MC: Traitements d’avenir Thérapie ciblée: blé transgénique, substances alimentaires permettant de pré-digérer la gliadine, intestin « étanche »: empêcher le peptide de franchir la barrière muqueuse, inhiber la fixation des peptides toxiques sur le groupe HLA