Connaissez-vous réellement le(s) diabète(s) et ses causes Connaissez-vous réellement le(s) diabète(s) et ses causes? Vue sommaire de cette physiopathologie! © Pascal Brassard, Ph.D. FPE-7650 gr. 60 PCPES 2007 © Pascal Brassard 2007

Les diabètes © Pascal Brassard 2007

Diabète Type 1 2 à 4% Type 2 5% / 50%? DMT2 Importance de la prévention Type 1 2 à 4% Type 2 5% / 50%? DMT2 Incapacité à produire de l’insuline (destruction des cellules β). Auto-immunité  génétique / virus / alimentation. Insulinothérapie + diététique / éducation. Résistance à l’insuline. Dysfonction des cellules β. Génétique  mode de vie . ALIMENTATION??? Diététique + activité physique + éducation / R  insulinothérapie. / ©Pascal Brassard 2007

Qu’est-ce que la résistance à l’insuline? Problème majeur chez les individus qui ont un diabète de type 2. Réponse biologique réduite à l’insuline. Prédicteur puissant du diabète de type 2. Associée de très près avec l’obésité. IR ©Pascal Brassard 2007 American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310–314.

La RI liée à des facteurs de risques CV Athérosclérose Hyperglycémie Dyslipidémie Hypertension Dommages aux vaisseaux sanguins Anomalies de la coagulation Inflammation Résistance à l’insuline IR Zimmet P. Trends Cardiovasc Med 2002; 12:354–362. ©Pascal Brassard 2007

Qu’est-ce que la dysfonction des cellules ? Problème majeur chez les individus qui ont un diabète de type 2. Habilité réduite des cellules  à sécréter l’insuline en réponse à une hyperglycémie.  DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 1992; 15:318–354. ©Pascal Brassard 2007

Les mécanismes

Méchanisme sommaire du DMT2 Déficit insulinique (DI) Dysfonction des cellules  Insulinorésistance (IR)  Cellule  X Insuline Glucose GLUT (transporteur du Glucose) Action moléculaire de l’insuline ©Pascal Brassard 2007

Méchanisme sommaire du DMT2 Insulinorésistance (IR) i IRS1 GLUT 4 PI3-K Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …) ©Pascal Brassard 2007

Le rôle des acides gras dans le DMT2 Cytokines Insulinorésistance (IR) Acides Gras Libres i IRS1 Acyl-CoA TG PI3-K Malonyl-CoA  Citrate GLUT 4 Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …) ©Pascal Brassard 2007

Susceptibilité génétique, obésité, style de vie occidental Résistance à l’insuline et dysfonction des cellules  sont les causes centrales menant au diabète de type 2 Susceptibilité génétique, obésité, style de vie occidental Résistance à l’insuline IR Dysfonction des cellules β  Comment? Diabète de type 2 Rhodes CJ & White MF. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):3–13. ©Pascal Brassard 2007

Declin de la fonction des cellules  Perte du contrôle glycémique En bref… Declin de la fonction des cellules  AGL Perte du contrôle glycémique Progression de la maladie Insulino- résistance Hyperglycémie Augmentation de la glycémie ©Pascal Brassard 2007

Questions…

La résistance à l’insuline est-elle une réponse réduite à l’insuline circulante?  Glucose produit  Captation du glucose Hyperglycémie Foie Muscle Tissu adipeux IR ©Pascal Brassard 2007

Pourquoi les cellules  deviennent-elles dysfonctionnelles? Hyperglycémie chronique Sur-sécretion d’insuline afin de compenser la résistance à l’insuline Hauts taux d’acides gras libres circulant Glucotoxicité Pancréas Lipotoxicité Dysfonction des cellules  At physiological levels, both glucose and free fatty acids stimulate insulin secretion.1,2 -cell dysfunction may occur as a result of genetic factors. Chronic hyperglycemia, however, may negatively affect the -cell through a process known as glucotoxicity.2 Glucotoxicity is the ability of glucose to stimulate the death of -cells.2 Similarly, chronically elevated free fatty acids have a lipotoxic effect upon the pancreas, inducing -cell dysfunction.3 Lipotoxicity is the ability of free fatty acids to stimulate the death of -cells.3 Oversecretion of insulin to compensate for insulin resistance also contributes to -cell dysfunction. 1Boden G & Shulman GI. Eur J Clin Invest 2002; 32:14–23. 2Kaiser N, et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:5–22. 3Finegood DT & Topp B. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl. 1):S20–S27. ©Pascal Brassard 2007 Kaiser N, et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:5–22.

MERCI DE VOTRE ATTENTION! Pour éviter le DT2  faites de l’exercice! MERCI DE VOTRE ATTENTION! ©Pascal Brassard 2007 ©Pascal Brassard 2007

Présenté à: Présentation réalisée par : © Pascal Brassard Présentation réalisée dans le cadre du cours FPE7650 - TIC dans l’enseignement aux moyens et grands groupes Programme court de pédagogie de l’enseignement supérieur (PCPES) http://www.unites.uqam.ca/pcpes/ Samedi le 10 février 2007 Présenté à: Suzanne Roy & Marie-Josée Caron © Pascal Brassard 2007

L’importance de la prévention

Plus de 80% des patients qui vont progresser vers un diabète de type 2 sont résistants à l’insuline Sensible à l’insuline; faible sécrétion d’insuline (16%) Sensible à l’insuline; bonne sécrétion d’insuline (1%) Résistant à l’insuline; faible sécrétion d’insuline (54%) 83% Résistant à l’insuline; bonne sécrétion d’insuline (29%) Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980. ©Pascal Brassard 2007

~90% des gens aux prises avec le diabète de type 2 ont un surpoids ou sont obèses World Health Organization, 2005. ©Pascal Brassard 2007

75% des patients qui ont un diabète de type 2 meurent d’une maladie cardiovasculaire Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. ©Pascal Brassard 2007

Insulinorésistance (IR) Mécanisme d’activation du récepteur à l’insuline et signalisation intracellulaire Insulinorésistance (IR) Insuline Récepteur Insuline / IGF1 2 Sous-unités a Phosphorylation 2 Sous-unités b Tyrosine kinase IRS-1 IRS-2 ??? Glut Etc… PI3-K IRS-3 IRS-4 MAPkinase GAB-1 ©Pascal Brassard 2007

Comment la RI et la dysfonction des cellules  causent-ils le diabète de type 2? Normal IG* Diabète de type 2 Résistance à l’insuline augmentée Résistance à l’insuline Hyperinsulinémie, Dysfonction des cellules  Sécrétion d’insuline Glucose post-prandial Tolérance au glucose anormale Glucose à jeun Hyperglycémie *IG = Intolérance au glucose Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, 2000. ©Pascal Brassard 2007

Le tissu adipeux, rôle central…  Lipoprotéine lipase Hypertension  IL-6  Angiotensinogène Inflammation  Insuline Troubles lipidiques  Acides gras libres  TNFα  Resistine  Leptine  Adipsine (Complément D )  Acide lactique Diabète de type 2  Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)  Adiponectine Athérosclérose Thrombose ©Pascal Brassard 2007 Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

Insulinorésistance (IR) IL-6, TNF a, Résistine Insulinorésistance (IR)  ADIPONECTINE Néoglucogénèse TA Dyslipidémie (HDL, VLDL) Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA) Foie  Acides Gras Libres IRS1  ATP, Acétyl-CoA, Citrate  Signal insulinique Inhibition de l’oxydation du glucose  GLUT (tissu hépatique,adipeux,musculaire) ©Pascal Brassard 2007