PJ Souquet Centre Hospitalier Lyon Sud Cas clinique PJ Souquet Centre Hospitalier Lyon Sud

Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine.. Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire l’Avastin? A) la peur des accidents hémoragiques? B) la crainte des accidents thrombo-emboliques? C) la crainte des poussées hypertensives? D) Rapport bénéfice risque défavorable E) Difficultés de déterminer les contre indications du bevacizumab? ?

Cas clinique Patient de 56 ans, fumeur persistant à plus de 30 PA, pas d’exposition professionnelle notable Troubles du comportement depuis 5 à 8 jours Découverte de lésions secondaires cérébrales (Mai 2010) Dans le bilan de celle-ci, découverte d’une opacité du LSG. Aucun SF thoracique

Cas clinique 2 Examen neurologique: Confusion mentale avec DTS et syndrome cerebelleux

Cas clinique 2 Endoscopie bronchique normale PTP : adénocarcinome TTF 1+ Pas de mutation EGFR Biologie normale

Cas clinique 2 Stade IV T2 N2 M1 (cerveau) Amélioration de l’état neurologique sous corticoides et mannitol en 48 heures Normalisation de l’examen neurologique Sous 40 mg/j de prednisone

Cas clinique Quelle stratégie thérapeutique préconisez vous? - A) Radiothérapie cérébrale en premier puis chimiothérapie à base de sels de platine - B) Chimiothérapie première par Carboplatine Paclitaxel - C) Chimiothérapie première avec doublet à base de cisplatine - D) Chimiothérapie première avec triplet sels de platine et bevacizumab - E) Autre

Réponse Cisplatine Alimta Bevacizumab La chimiothérapie a démontré une égale efficacité seule par rapport à une association chimio radiothérapie cérébrale

Chimiothérapie ou RTE cérébrale Randomisation Bras A Cisplatine Navelbine avec RTE cérébrale lors de la progression ou systématiquement à 6 cures Bras B Cisplatine Navelbine + RTE cérébrale d’emblée Robinet G et al, Ann Oncol 2011

Discussion Pas de différence entre les deux stratégies CT d’emblée ou CT RTE d’emblée Il n’est pas nécessaire de faire une RTE en première ligne thérapeutique.. Robinet G et al, Ann Oncol 2011

Carboplatine + paclitaxel (1 cycle = 3 semaines) Essai BRAIN Étude de phase II non comparative ECOG PS 0-1 Métastases cérébrales asymptomatiques Métastases cérébrales non prétraitées Objectifs : SSP à 6 mois, efficacité/tolérance IRM toutes les 6 semaines Traitement Carboplatine + paclitaxel (1 cycle = 3 semaines) C1 C2 C3 C4 C5 C6 Bras A (n = 67) Bévacizumab jusqu’à progression Erlotinib jusqu’à progression Bras B Bévacizumab jusqu’à progression (n = 24) ASCO® 2013 - D'après Besse B et al., abstr. 8059 actualisé

Bévacizumab + erlotinib Bévacizumab + erlotinib Bévacizumab + CT (n = 67) Bévacizumab + erlotinib (n = 24) RO (%) 62,7 12,5 RO intracrânienne (%) 61,2 20,8 SSP (mois) 6,7 6,3 SSP à 6 mois (%) 56,5 58 SG (mois) 15,1 13,6 Taux de SG 12 mois (%) 62,8 50,7 Taux de SG 18 mois (%) 41,1 40,5 Patients, n (%) Bévacizumab + CT (n = 67) Bévacizumab + erlotinib (n = 24) Effets indésirables sévères liés au bévacizumab (grade > 3) Hémorragie intracrânienne, n (%) 1 (1,5) 0 (0,0) Saignements (autres), n (%) 1 (4,2) Hypertension, n (%) 2 (3,0) 2 (8,3) Protéinurie, n (%) 3 (4,5) Événements thromboemboliques (artériels), n (%) Événements thromboemboliques (veineux), n (%) 7 (10,4) Fistule/abcès, n (%) Complications de cicatrisation ASCO® 2013 - D'après Besse B et al., abstr. 8059 actualisé

DISCUSSION Hémorragies cérébrales bevacizumab (E4599-AVAIL phases III) E4599 AVAIL CP BVZ (15 mg/kg) + CP Placebo + CG (7,5 mg/kg) + CG (15 mg/kg) + CG Patients avec une progression documentée au niveau du SNC n (%) 14 (3,2 %) 13 (3 %) 12 (3,7 %) 7 (2,1 %) 4 (1,2 %) HEMORRAGIES CEREBRALES chez tous les patients traités (n) 1 3 2* 2 Ayant présentés un événement de progression documentée au niveau du SNC (n) N’ayant pas présentés d’événement de progression documenté au niveau du (n) CP : carboplatine et paclitaxel; CG : cisplatine et gemcitabine; BVZ : bevacizumab; * Incluant 1 hématome subdural Sur 6 patients : pas de grade 5 Archer, ASCO 2008

Cas clinique Normalisation TDM et IRM cérébrale à 4 cures, RP > 50 % au niveau thoracique (09/10) Arrêt corticoides après 2 cycles

Cas clinique 2 À 4 cures, découverte d’une EP asymptomatique Phlébite surale droite asymptomatique

Cas clinique 2 Quelle est votre attitude thérapeutique ? A) Arreter définitivement bevacizumab et décoaguler B) Poursuivre bevacizumab avec HBPM C) Poursuivre bevacizumab avec AVK D) Interrompre bevacizumab et HBPM E) Interrompre bevacizumab et AVK

Réponse Interrompre le bevacizumab et décoaguler plutôt par HBPM dont l’efficacité supérieure aux AVK a été prouvée. Dans notre observation, la patient a eu une 5° cure de Chimiothérapie sans bevacizumab puis une 6° cure avec bevacizumab et devant la RC cérébrale et RP >> 50 % pulmonaire décision de poursuite du bevacizumab à 7,5 mg/kg tous les 21 jours.

Cas Clinique 2 Après 4 mois HBPM, arrêt de la décoagulation. Février 2011, apparition d’une HTA asymptomatique à 165/100, constatée à plusieurs reprises (Hôpital et médecin traitant). Pas d’HTA auparavant BU: Proteinurie +

Cas clinique 2 Quelle est votre CAT? A) Arrêt définitif du bevacizumab B) Réduction des doses (5 mg/kg) C) Poursuite du traitement sans ajout d’anti hypertenseur (grade 2) D) Ajout d’un anti hypertenseur et poursuite du bevacizumab si normalisation

Réponse Mise en place d’un antihypertenseur avec poursuite du Bevacizumab Si une monothérapie ne suffit pas (grade 3) le bevacizumab sera interrompu jusqu’à normalisation de la TA La protéinurie à + n’est qu’à surveiller.

DISCUSSION HTA, classification NCI-CTC version 3.0 Grade 1 : asymptomatique transitoire (< 24 h). Elévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale Grade 2 : récurrente ou persistante (> 24 h) ou symptomatique. Elévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale Grade 3 : nécessite plus d’un anti-hypertenseur ou un traitement plus intensif qu’antérieurement Grade 4 : menace la vie ; conséquences (ex : crise hypertensive, AVC…)

DISCUSSION HTA grade 3-4 et bevacizumab Étude (bevacizumab mg/kg) Méta-analyse Zhu * ECOG Sandler AVAIL Reck Bras contrôle ou chimiothérapie 1,7 % 0,7 % 2 % Bras bevacizumab (faible dose) 8,7 % (<7,5 mg/kg) na 6 % (7,5) (forte dose) 16 % (10-15 mg/kg) 7 % (15) 9 % * Méta-analyse de Zhu; n = 1850 patients Zhu Am J kidney Dis 2007 Sandler NEJM 2006 Reck JCO 2009

DISCUSSION HTA et bevacizumab Essai SAIL, n = 2166 Population globale (n = 2 172) Effets secondaires spécifiques Tous grades Grade ≥3 Hémorragies Epistaxis Hémoptysie Hémorragie SNC 42,7 % 27,5 % 8,4 % 0,3 % 3,6 % 1,3 % 0,7 % 0,1 % HTA 31,6 % 5,7 % Protéinurie 30,9 % 3,1 % Thrombo-embolie 12,6 % 7,9 % Ins cardiaque congestive 0,8 % 0,5 % Perforation GI 1,4 % 1,2 % Dansin ECCO-ESMO sept 2009

DISCUSSION HTA et bevacizumab En fonction de l’âge Patients  65 ans n = 1 562 Patients > 65 ans n = 610 Population globale n = 2 172 Effets secondaires Grade ≥3 Grade 5 Epistaxis Hémoptysie Hémorragie SNC 0,8 % 0,6 % 0,1 % 0 % 0,4 % 2,6 % 0,7 % 0,2 % 1,3 % Protéinurie 3 % 3,3 % 3,1 % Thrombo-embolie 8 % 1,2 % 7,5 % 7,9 % Ins cardiaque congestive 0,3 % 0,5 % Perforation GI 1,5 % HTA 5,7 % Garrido ECCO-ESMO sept. 2009

DISCUSSION HTA et bevacizumab Profil patients (SAIL, n = 2 166) Patients sans HTA n = 1 586 Patients avec HTA (tous grades : 26,8 %) n = 580 Age moyen (ans) 58,4 60,1 Homme % 61 % 58 % PS 0 / 1 / 2 % 36,5 / 57,0 / 6,6 39,8 / 55,0 / 5,2 Tabagisme jamais / ancien / en cours 29,3 / 45,8 / 24,9 31,7 / 46,7 / 21,6 Stade IV % 80 % 83 % ADK % 86 % 85 % Traitements en cours à l’inclusion % cardiovasculaires anticoagulants 30,5 4,7 36,6 3,1 Tumeur centrale % 27,4 23,6 Cavité tumorale % 2,2 2,9 2 populations identiques. Patients pré-traités pour une pathologie cardiovasculaire plus importants dans le groupe ayant fait une HTA Thatcher WCLC 2009 25

DISCUSSION HTA et bevacizumab Profil patients (SAIL, n = 2 166) Réversible ou contrôlée dans 85 % des cas Pas de majoration de la toxicité spécifique du bevacizumab en cas d’HTA (sauf pour la protéinurie) HTA marqueur prédictif de survie ? => oui dans ECOG 4599(1) => oui dans SAIL(2) SURVIE Patients sans HTA n = 1 586 Patients avec HTA n = 580 Globale (mois) 12,9 18,8 Sans progression (mois) 7,2 8,7 (1)Dahlberg ASCO 2009 (2)Thatcher WCLC 2009 Slander JCO 2010

DISCUSSION HTA et bevacizumab Grade 1 : asymptomatique transitoire (< 24h). Elévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale. CAT : pas de traitement indiqué Grade 2 : récurrente ou persistante (> 24h) ou symptomatique. Elévation > 20 mmHg (dia.) ou > 150/100 si antérieurement normale CAT : monothérapie peut-être indiquée Grade 3 : nécessite plus d’un anti-hypertenseur ou un traitement plus intensif qu’antérieurement CAT : suspension du bevacizumab et traitement(s), reprise du bevacizumab dès normalisation/contrôle Grade 4 : menace la vie; conséquences (ex: crise hypertensive, AVC…) CAT : arrêt définitif du bevacizumab

DISCUSSION HTA et anti-angiogéniques Inhibiteurs Enzime de Conversion de L’Angiotensine enalapril, lisinopril, perindropil, ramipril, trandolapril … ARA-II antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou sartans losartan, valsartan, candesartan Inhibiteurs calciques dihydropyridiques amlodipine, nifédipine, lecarnidipine A voir : béta, alpha bloquants A éviter : Inhibiteurs calciques non dihydropyridiques, diurétiques (cf. contexte de cisplatine…) Izzedine 2008

Cas clinique Normalisation de la TA sous ARA-II Protéinurie toujours à + Poursuite du bevacizumab Bilan de mars 2011: poursuite de la RC cérébrale, pas d’évolutivité thoracique.

Cas clinique Oct 2011 apparition d’une métastase surrénale Gauche. IRM cerebrale: lésion gauche calcifiés stable TEP aucune fixation autre que la surrénale

CAS CLINIQUE Inclusion dans essai AVAALL Bras poursuite Bevacizumab Décision Bevacizumab -Pemetrexed RC après 3 cycles. Pemetrexed –Bevacizumab poursuivi 8 cures, mais asthénie grandissante. Le patient a demandé l arrêt du Pemetrexed et retour à Bevacizumab seul

CAS CLINIQUE Arthrose de hanche gauche de plus en plus invalidante. Antalgique nécessaire, marche avec une canne Indication opératoire posée Avril 2013: Pas d’évolutivite sous Bevacizumab depuis 3 ans Décision opératoire : PTH

CAS CLINIQUE Chirurgie au 35 ° jour après la dernière perfusion de Bevacizumab Suite opératoire simple. A eu 2 PGR, mais pas de saignement particulièrement décrit par le chirurgien Pas de métastase osseuse sur la pièce opératoire Reprise bevacizumab 35 jours après la chirurgie

Bevacizumab et chirurgie DIV: bevacizumab 48 heures après Bevacizumab et endoscopie bronchique: pas de CI 1°Bevacizumab et chirurgie majeure: délai de 4 semaines Bevacizumab et chirurgie : délai de 6 à 8 semaines avant la chirurgie et 4 à 6 semaines après. V Gounant et al Rev Mal Respir 2009