CLEAR PLATELETS Variabilité génétiquement déterminée de l’effet du clopidogrel Influence du polymorphism du CYP2C19 sur les effets antiplaquettaires du clopidogrel et la survenue à long terme d’événement ischémique récurrent. Gurbel PA et al. ACC 2009

NOM Contexte Les tests d’agrégation plaquettaire appliqués au clopidogrel révèlent : Imprévisibilité de l’effet anti-agrégant plaquettaire (AAP) Effet AAP différé Effet d’inhibition plaquettaire modérée (30-50% inhibiteur plaquettaire) Proportions très variables de répondeurs et de non répondeurs Relation entre hyperréactivité plaquettaire et évènements coronaires post- angioplastie coronaire Objectif Évaluer l’effet AAP du clopidogrel chez des coronariens stables programmés pour une ATL : Réactivité plaquettaire et génotype du cytochrome hépatique P450 2C19 (CYP2C19*2 = présence de 2 allèles mutés responsables d’un CYP2C19 inactif incapable de produire un métabolite actif du clopidogrel) Lien avec les évènements coronaires 1 an après l’ATL Méthodologie COURAGE CLEAR PLATELETS Gurbel PA et al. ACC 2009

NOM Métabolisme du clopidogrel expliquant son effet AAP variable CLEAR PLATELETS Gurbel PA et al. ACC 2009 Absorption intestinale Recepteur P2Y 12 Réponse pharmacologique variable et imprévisible Statines lipophiles, ICa, polymorphisme génétique polymorphisme génétique, IPP 15% Estérases 85% P-glycoproteine (ABCB1 Polymorphisme génétique) ? tabagisme Absorption restreinte 2C19 1A2 2B6 2C19 3A4/5 2B6 polymorphisme génétique, IPP Isoenzymes cytochromesP450 hépatiques clopidogrel Métabolite inactif 2-oxo- clopidogrel Clopidogrel actif Hyperréactivité plaquettaire sous Tt et récidives évènements coronaires ICa : inhibiteurs calciques

NOM Schéma de l’étude Tt de sortie = aspirine 325 mg/j + clopidogrel 75mg/j COURAGE ATL : angioplastie transluminale percutanée CLEAR PLATELETS Gurbel PA et al. ACC 2009 Coronariens stables programmés pour ATL n = 227 Critère de jugement évènements coronaires 1 an après l’ATL Clopidogrel naïf (n = 137) Aspirine mg/j pendant >1 semaine Clopidogrel entretien (n = 90) 600 mg charge n = mg charge n = 25 Sans dose de charge

NOM Résultats CLEAR PLATELETS Gurbel PA et al. ACC 2009 Patients (n) % 10% Patients avec évts coronaires(%) + CYP2C19*2 (n=14/67) - CYP2C19*2 (n=16/160) p= /- -/*2 *2/*2 Fréquence = 30% CYP2C19*2 : Fréquence CYP2C19*2 : Fréquence et événements

NOM Résultats CLEAR PLATELETS Gurbel PA et al. ACC Patients avec CYP2C19*2 (%) Afro-américains Caucasiens 28% 30% Relation entre race et CYP2C19*2

NOM Résultats CLEAR PLATELETS Gurbel PA et al. ACC /- n = 160 -/*2 et *2/*2 n = jours Survie sans évènement (%) n = 227 RR = 2,42 p = 0,02 Relation entre génotype CYP2C19*2 et survenue d’événements coronaires

NOM Résultats CLEAR PLATELETS Gurbel PA et al. ACC 2009 Agrégation induite par 20 µM ADP (%) sans événements avec événements -/- -/*2 *2/*2 CYP2C19* p = p = 0.86 Relation pré-traitement AAP - CYP2C19*2 et événements coronaires

NOM Résultats CLEAR PLATELETS Gurbel PA et al. ACC 2009 CYP2C19* /- -/*2 *2/* p = 0.02 p = sans évènements avec événements Agrégation induite par 20 µM ADP (%) Relation entre agrégation sous traitement - CYP2C19*2 et événements coronaires

NOM Conclusion CLEAR PLATELETS Gurbel PA et al. ACC 2009 La double mutation du CYP2C19 (CYP2C19 *2) est fréquente dans la population des coronariens traités par ATL Le CYP2C19*2 : n’a aucun effet sur la réactivité plaquettaire pré-clopidogrel entraîne sous clopidogrel une réactivité plaquettaire plus forte que le type “sauvage” La double mutation code pour un CYP2C19 incapable de convertir le clopidogrel en son métabolite actif, conduisant à une activité antiplaquettaire faible et à un surcroît d’événements coronaires