Pharmacologie et communication cellulaire L'Isotrétinoïne ROACCUTANE ® Lecas Sarah Pasquet Julia Année universitaire 2006-2007

L’isotrétinoïne (DCI) Qu’est ce que l’isotrétinoïne ? Il s’agit d’un dérivé de la vitamine A C’est utilisé en dermatologie pour : → certaines formes d’acné sévère (nodulo-kystique, conglobata ) → un acné ayant résisté à un traitement classique d’au moins 3 mois (traitement antibiotique en association avec des traitements locaux ) Formule chimique : acide diméthyl-3,7 (triméthyl-2,6,6 cyclohéxène-1-yl)-9 nonatétraène-2,4,6,8-oïque (2Z,4E,6E,8E) Quelques noms commerciaux : • Contracné ® • Curacné® • Procuta ® • Roaccutane®

SOMMAIRE L’isotrétinoïne Roaccutane Formes et présentation Composition Posologie et mode d’administration Pharmacocinétique Pharmacodynamie Surdosage Interactions médicamenteuses Contre indications Mise en garde Suivi chez l’homme Suivi chez la femme Précautions d’emploi Signes précoces cutanéo-muqueux Manifestations cutanéo-muqueuses moins fréquentes Manifestations cutanées rarement observées Effets indésirables biologiques Autres effets indésirables

Roaccutane Classe thérapeutique : antiacnéique rétinoïde Liste I Remboursement : 65 % Laboratoire : Roche Propriétés pharmacologiques : ◘ Activité vitaminique A (principale certaine ) ◘ Anti-acnéique (principale certaine) ◘ Antiseborrhéique (principale certaine) ◘ Antikératosique (principale certaine) ◘ Antinéoplasique (secondaire certaine) Effets recherchés : ◘ Anti-acnéique (principal) ◘ Antiseborrhéique(principal) ◘ Antikératosique (principal) ◘ Anticancéreux (accessoire)

Formes et présentations ♦ Capsules molles à 5 mg (rose clair et blanc ) : boîte de 30, sous plaquette thermoformées ♦ Capsules molles à 10 mg (rose clair) : boîte de 30, sous plaquette thermoformées ♦ Capsules molles à 20 mg (rose foncé et blanc) : boîte de 30, sous plaquette thermoformées

Composition Principe actif : Isotrétinoïne : 5 mg, 10 mg ou 20 mg Excipients (communs) :- huile de soja raffinée, - cire d’abeille jaune, - huile de soja hydrogénée, - huile végétale partiellement hydrogénée Remarque : ne pas prendre l’isotrétinoïne si il y a une allergie au soja qui est le principal excipient du produit. Enveloppe de la capsule : - gélatine, - glycérol, - sorbitol, - dioxyde de titane, - conthaxanthine, - encre pour impression

Posologie et mode d’administration ◘ Posologie : Débuter par 0,5 à 1 mg/kg/jour ; soit 30mg à 60mg par jour (3 capsules à 10 mg à 3 capsules à 20 mg) • Possibilité d’une aggravation temporaire de l’acné en début de traitement. • Variation selon les malades de l’efficacité et des effets indésirables → adaptation de la posologie aux besoins de l’individu. • Après 2 ou 3 semaines : réduire la posologie à la plus faible dose active • Durée habituelle du traitement : de 4 à 6 mois. • Atteindre une dose cumulée de 100 à 150 mg/kg pendant une cure. • L’amélioration des lésions cutanées se poursuit fréquemment après l’arrêt du traitement. ◘ Mode d’administration : par voie orale Absorption des capsules au cours des repas → soit en prise unique → soit en doses fractionnées réparties sur les 3 repas.

Pharmacocinétique Absorption : L’isotrétinoïne est résorbée par voie digestive (tractus gastro-intestinal). Pic plasmatique voisin de 250 ng/ml 2 à 3 heures après une prise de 80 mg. Possibilité de survenue d’un second pic plasmatique qui proviendrait de l’existence d’un cycle entéro-hépatique. Biodisponibilité : environ 25%. Elle augmente au cours d’un repas gras. Distribution : Liaison aux protéines plasmatiques (albumine) : 99,9%. Grande variabilité des taux plasmatiques selon les individus. Biotransformation : métabolisé principalement en 4-oxo-isotrétinoïne, - présent dans le plasma à des concentrations supérieures à la substance mère - est pharmacologiquement active - sa demi-vie plasmatique est de 29 heures en moyenne. En faible quantité : 4-hydro-isotrétinoïne ; 4-oxo-trétinoïne ; 4-hydroxy-trétinoïne Elimination : - principalement par voie biliaire (cycle entérohépatique) sous forme d’isotrétinoïne - élimination par voie rénale, voie urinaire Demie-vie : le plus souvent comprise entre 13 et 22 heures

Pharmacodynamie Roaccutane : préparation antiacnéique à usage systémique ◘ Effet essentiel de l’isotrétinoïne : Réduction, par un mécanisme non hormonal, de la sécrétion sébacée. → Produit une atrophie des glandes sébacées ◘ Autres mécanismes d’action : • Inhibe la production de sébum et en modifie sa composition • Action sur le développement bactérien : → réduit indirectement le nombre des Propionibacterium acnes • Atténue l’inflammation cutanée Propionibacterium acnes

Surdosage Toxicité en surdosage aigu est faible. Cependant, des signes d’hypervitaminose A (céphalée, nausées, vomissements) sont susceptibles d’apparaître. Une évacuation gastrique précoce et une surveillance en milieu spécialisé sont recommandés. Remarque : pas de pharmaco-dépendance

Interactions médicamenteuses Association aux tétracyclines : → risque d’augmentation de la pression intracrânienne. Ne doit pas être associé aux médicaments contenant de la vitamine A : → augmentation du risque d’intoxication à la vitamine A

Contre indications Femme en âge de procréer en l’absence de moyen efficace de contraception Grossesse et allaitement Insuffisance rénale ou hépatique Diabète Hyperlipidémie Hypervitaminose A • Hypersensibilité à l’isotrétinoïne ou à l’un des composants Association aux tétracyclines

Mise en garde - Ce médicament est tératogène. Une contraception efficace est obligatoire chez les femmes en âge de procréer. Schéma de malformations externes possibles (oreilles absentes ou d’insertion basse, grosse tête et petit menton) + malformations internes, du cœur, du thymus et du système nerveux - Ce médicament est soumis à une surveillance particulière. - Ne doit être prescrit que par des médecins ayant une bonne expérience des rétinoïdes oraux et une parfaite connaissance du risque tératogène. - Aucun patient ne doit effectuer un don de sang pendant le traitement ni au cours du mois suivant l’arrêt du traitement.

Suivi chez l’homme ◘ Remise de la notice d’informations avant la prescription. ◘ Prescription d’examens biologiques : - des transaminases, - du cholestérol et des triglycérides → avant la prescription, → à la première prescription → et après un mois de traitement à dose maximale. ◘ Examen clinique avant la prescription puis tous les mois.

Suivi chez la femme - Même suivi que pour les hommes. ACCORD DE SOINS ET DE CONTRACEPTION DESTINE AUX FEMMES TRAITEES PAR ROACCUTANE Roaccutane est un médicament qui peut provoquer des malformations graves de l'enfant à naître lorsqu'il est pris par une femme enceinte. Il y a un risque extrêmement élevé d'avoir un enfant malformé si : ·       vous êtes enceinte lorsque vous débutez le traitement ·       vous devenez enceinte pendant le traitement et dans le mois qui suit l'arrêt du traitement Ce médicament ne doit être utilisé qu'avec une contraception efficace poursuivie un mois après l'arrêt du traitement Je soussignée Mme/ Mlle ...............née le ............. certifie avoir été personnellement informée des risques liés au traitement par Roaccutane par le Docteur....................................... 1.Roaccutane m'a été prescrit. En aucun cas je ne dois donner mes capsules à quelqu'un d'autre. Si à l'arrêt du traitement il reste des capsules non utilisées, je les rapporterai au pharmacien. 2.Je ne dois pas prendre Roaccutane si je suis enceinte ou souhaite le devenir pendant le traitement et le mois qui suit l'arrêt du traitement en raison du risque important de malformations de l'enfant. 3.Je dois suivre une contraception efficace avant de commencer le traitement, pendant tout le traitement et pendant un mois après l'arrêt du traitement. 4.Je dois effectuer un test sanguin de grossesse avant de commencer le traitement, régulièrement pendant le traitement et 5 semaines après la fin du traitement. Je souhaite être traitée par Roaccutane et accepte de suivre les précautions d'emploi ci-dessus mentionnées Fait à.......................................le Signature de la patiente. Pour les mineures signature des titulaires de l'autorité parentale. Pour les majeures protégées, signature du représentant légal. - Même suivi que pour les hommes. - Suivi complémentaire : • Remise du formulaire d’accord de soins avant la prescription, signature à la première prescription. • Evaluation de la compréhension à la première prescription puis tous les mois. • Contraception efficace : - depuis 1 mois avant le traitement - jusqu’à 5 semaines après l’arrêt du traitement. • Prescription d’un test de grossesse avant la prescription puis tous les mois à date fixe. Vérification de la négativité du test prescrit précédemment tous les mois.

Précautions d’emploi - Eviter : • L’exposition au soleil ou aux rayons ultra-violets • Les épilations à la cire • Les dermabrasions • L’application de produits exfoliants sur le visage, des lotions alcoolisées → Risque de cicatrices hypertrophiques - Préférer les lunettes aux lentilles - Réduire les activités physiques le temps de la cure - Surveillance des diabétiques et asthmatiques

Signes précoces cutanéo-muqueux ◘ Sécheresse et irritation de la peau, notamment au visage. ◘ Chéilite (lèvres très sèches) ◘ Intolérance au port des lentilles. ◘ Sécheresse buccale, vaginale, pharyngée et nasale. ◘ Poussée d’acné inflammatoire.

Manifestations cutanéo-muqueuses moins fréquentes • Hyperpigmentation du visage.  • Sensibilité accrue au soleil. • Modification de la texture des cheveux, chute des cheveux. • Modification de la flore bactérienne cutanée avec un risque d’infection local à Staphylococcus aureus siégeant sur les lésions acnéiques. Staphylococcus aureus

Manifestations cutanées rarement observées - Fragilité cutanée accrue pouvant aller jusqu’au décollement cutané. - Cicatrices hypertrophiques.

Effets indésirables biologiques - Elévation : ♦ des transaminases, ♦ des triglycérides, ♦ du cholestérol, ♦ de la vitesse de sédimentation. - Déséquilibre glycémique.

Autres effets indésirables ◘ Hypersudation ◘ Inflammation intestinale ◘ Difficulté d’adaptation à la lumière crépusculaire ◘ Troubles de l’audition ◘ Calcification ligamentaire ◘ Exacerbation de l’asthme ◘ Dépression, troubles du comportement, tentatives de suicide, suicide

Isotrétinoïne obtient 80% de réussite dans le traitement de l’acné CONCLUSION Isotrétinoïne obtient 80% de réussite dans le traitement de l’acné Médicament puissant, mais qui fait partie des médicaments sous surveillance dans le bulletin appelé « vigilance » de l’AFSSAPS