Métabolisme des Dérivés Nitrés et conséquences Laura Cauquil Thibault De Jongh

Introduction Définition des Dérivés Nitrés : Composé chimique possédant la fonction –NO2 lié à un C Intérêt particulier pour le nitrobenzène (solvant, molécule simple) Autres molécules d’intérêt : Chloramphénicol, Nitrofurane, Nitroimidazole Pharmacophore = toxicophore = groupe nitro

Plan Métabolisme du nitrobenzène Exemples d’autres dérivés nitrés Conséquences d’utilisation

Métabolisme du nitrobenzène

Le nitrobenzène Nitrobenzène ou essence de Mirbane Solvant, intermédiaire de Synthèse, production d’aniline, caoutchouc synthétique, pesticides, colorants, vernis, cirages, médicaments, paracétamol

Métabolisme du Nitrobenzène

Explications Dans les mitochondries Agression des espèces réactives oxygénées ou azotées (ROS ou RONS) Production de radicaux libres + H2O2

Système de détoxification Inactivation par acide urique

Si accumulation de ROS et RONS Radicaux libres agressent l’ADN, membrane cellulaire, protéines => apoptose, necrose Stress oxydant = facteur d’inflammation et de mutagénèse Cancers Maladie d’Alzheimer Maladies cardiovasculaires Arthrite rhumatoïde Cataracte Rejet de greffes

Métabolisme du nitrobenzène

Explications ADN dégradé, problème de réplication Base azotées dans urines Réparation par acide lipoïque Cause de vieillissement et de cancer Nitrobenzène = pro-génotoxique

Métabolisme du Nitrobenzène

Explications ADN dégradé qui a besoin d’être réparé Si méthylation : répression transcriptionnelle modification héritable Défauts de méthylation se retrouvent dans les tumeurs humaines >inhibition des gènes suppresseurs de tumeur >accélération de la formation des tumeurs

Métabolisme du nitrobenzène

Toxicité de l’aniline Aniline = phenylamine = aminobenzène Cancérigène liste III : classification impossible quand au pouvoir cancérogène pour l’homme à 2ppm Mutagène avéré chez animal entraînant un retard de croissance dû à certains métabolites

Métabolisme de l’aniline Intoxication par voie pulmonaire (absorption à 80%) Métabolisation dans le foie Hydroxylation en para- ou ortho-aminophénol puis glucuro/sulfoconjugaison et excrétion urinaire (détoxification en qq heures) Oxydation en phenylhydroxylamine puis en nitrosobenzène toxique et excrété plus lentement dans les urines (toxicité)

Toxicité directe du nitrobenzène Toxique par ingestion, inhalation, contact Réagit avec Hb, empêche liaison à O2 Trouble SNC Dose toxique >5mg/kg Génotoxique,Mutagène, Cancérogène Pas embryotoxique, pas foetotoxique, pas tératogène

Exemples d’autres dérivés nitrés

Le chloramphénicol Chloramphénicol Antibactérien à large spectre attaque la synthèse protéique (liaison à sous-unité 50s) Groupe nitro = pharmacophore

Cinétique du chloramphénicol Rapidement absorbé et distribué partout Glucuronoconjugué au niveau hépatique Passe 70-90% dans urine Élimination dans urine sous forme dérivée conjuguée (90%) et produit parent (10%) 15% éliminé sous forme chloramphénicol (chez homme) Passe la barrière hémato-encéphalique et dans le lait

Métabolisme du chloramphénicol Oxydé, réduit (nitroréduction) et conjugué (glucuronoconjuguaison) Réduction bactérienne dans l’intestin du groupe nitro : > amine -> acétylation -> excrétion urine Réduction par les microsomes hépatiques humains

Principaux métabolites du chloramphénicol Le plus représenté : chloramphénicol glucuronide Le plus toxique : Déhydrochloramphénicol Synthétisé par bactéries intestinales Endommage l’ADN dans moelle osseuse Cancérogène Nitroréduction dans la moelle osseuse > abîme cellules souches > anémie aplastique > leucémie

Activités toxiques du chloramphénicol Inhibe synthèse protéique mitochondriale > perturbe hématopoïèse Leucémie secondaire (+ longue à arriver) Production de ROS Métabolites cancérogènes

Le nitrofurane Nitrofurane Antibactérien : nifuroxazide nifurzide Antibactérien : Effets bactériostatiques sur bactéries Gram – Groupe nitro = pharmacophore

Métabolisme du nitrofurane Faible absorption orale Bactéries réduisent –NO2 beaucoup plus vite que cellules de l’organisme Métabolites réduits lèsent l’ADN Seuls métabolites subsistent sous forme libre ou liés à des protéines > modification caractère génétique

Métabolisme du nitrofurane Attaqué par dioxygénase car O et N très électronégatifs Métabolites très stables Ex : SEM (semicarbazide) Métabolisme très rapides (T1/2=quelques heures)

Toxicité du nitrofurane Utilisation intestinale: effets indésirables peu nombreux Nausées, vomissements, diarrhée hépatique Leucopénie, anémie Céphalées, vertiges Mutagène, génotoxique, cancérogène

Le nitroimidazole Nitroimidazole Antibiotique du groupe des imidazoles hétérocycliques à spectre étroit : Contre bactéries anaérobies et aérobies à Gram + et contre parasites Groupe nitro = pharmacophore

Métabolisme et toxicité du nitroimidazole Métabolisme normal: Réduction par nitroréductases et cytochromes en dérivés aminés non toxiques Equipement enzymatique des parasites produisent dérivés réduits toxiques altérant ADN dont brins se dissocient Non cancérogène Non tératogène

Conséquences d’utilisation

Le nitrobenzène Utilisation pour les cosmétiques interdite (toxicité)

Le chloramphénicol Plus utilisé en France sauf sous forme de collyre à usage intraocculaire Mais encore utilisé dans certains pays du Tiers monde en raison de son faible coût, de ses propriétés cinétiques et antibactériennes

Le nitrofurane Interdit pour animaux destinés aux denrées alimentaires (UE depuis 1997, Suisse, Canada) Problème avec les viandes provenant d’Asie (volaille, crevettes) Se retrouve dans le miel Pas de DJA car effets carcinogènes donc pas de DSE

Le nitroimidazole Classe des 5-nitro-imidazoles interdite chez animaux de production (problèmes de résidus liés) Sauf dimétridazole (Pc et additifs), ronidazole (retiré depuis 1990) et carnidazole (pigeons) Canada, Australie, UE et USA

Réglementation Directive 2001/82/EC Tolérance 0 pour 10 résidus interdits en Europe dont : -chloramphénicol -nitrofurane -nitroimidazole

Conclusion Métabolisme assez semblable pour tous les dérivés nitrés Conséquences règlementaires surtout pour les médicaments Toxicité importante

Merci de votre attention