Infection VIH chez l’enfant : Etats des lieux 3 avril 2015 pour le COREVIH Bretagne Pr V. Gandemer 1 1

PLAN 1- Epidémiologie ou qui sont-ils? Problématiques émergentes en Cs 2- Contamination MF et pronostic global 3- Echecs virologiques chez l’enfant 4- Toxicité et surveillance prématurité et foetopathies génotoxicité (mitochondrie) impact à long terme 5- Enjeux 1 1

Epidémiologie (1) 10-15 nouveau-nés infectés VIH/an France Estimation: 1500 enfants infectés (nouvelles infections = 9 /1 million de naissances, 2012) 10-15 nouveau-nés infectés VIH/an + 1 centaine d’ado contaminés/an (1% des découvertes) 2010 2 2

Epidémiologie (2) Prévalence des femmes séropositives très importante à connaître 1500 grossesses par an (0,25%) EPF, cohorte ANRS Co1: 2013 (21348 inclusions) 86% connaissent leur séropositivité avant la grossesse et 60% sont déjà sous ttt 58% ont >500 CD4+ 75% sont d’origine africaine (23% <1990) 40% ne vivent pas en couple (dont 22% sans activité professionnelle) 20% n’ont pas divulgué leur statut au géniteur Si partenaires multiples , conjoint HIV+ ou non dépisté Test proposé systématiquement au 1er ex de grossesse +/- en plus au 6ème mois chez la mère (voire à acc) et chez le père (4ème mois) Découverte x grossesse: chez primipares: afrique 33% et 11% française (contre 14% en tout) 30% de multigestes en hausse (22% primipares en 2013) 3 3

Population 2004-2014 enfants ≤ 18 ans VIH+ Epidémiologie (3) Population 2004-2014 enfants ≤ 18 ans VIH+ suivis en pédiatrie Bretagne MODE DE CONTAMINATION ORIGINE Nombre d'enfant suivi Materno-foetale Hétérosexuel Transfusé Autre Inconnu France Afrique Asie Europe 2004 16 14 1 - 12 Inde (1) Grèce (1) 2005 15 2006 13 2007 2 2008 3 2009 4 2010 2011 11 9 2012 8 7 Roumanie (1) 2013 10 6 2014 Viêt Nam (1) Roumanie (2) 36 000 n/an en Bretagne Soit 1 /3 ans 80% TMF % France/Afrique s’inverse en 2012 2 2

Patients 2004-2014 suivis en pédiatrie VIH+ (/an) Epidémiologie (3) Bretagne Patients 2004-2014 suivis en pédiatrie VIH+ (/an) 36 000 n/an en Bretagne Soit 1 /3 ans B : mycoses vaginales répétées thrombopénie LIP Encéphalopathie Tuberculoses pulm 2 2

Epidémiologie (4) Bretagne Peu de CS prénatales mais préadoption Réalité d’un vécu traumatique : trouble psy relation mère-enfant (envahie par le VIH) Isolement social et psychologique des mères : 50% séparées du père 2 2

Dépistage/contamination (1) France Incidence de TMF du VIH1 18% + 2 de 1988 à 93 dans la Cohorte EPF-ANRS Résultat avec le traitement (multi thérapie 98% en 2010)+ césarienne prophylactique (20% en 2013:EPF +12% x travail) Perpartum = 65% des contaminations 10 vs 27% césar n = 14 982 couples mère-enfant. Bleu : pas de ttt ; jaune : monothérapie ; oranges : bi et multithérapie 4 4

Dépistage/contamination (2) TMF Multithérapie pendant la grossesse d’instauration précoce (<24 SA) Césarienne prophylactique + perf ZDV si mauvais contrôle Prophylaxie chez NN et allaitement artificiel Principal facteur de risque : CHARGE VIRALE maternelle TMF : 0,3% si CV acc <50 copies (obtenu chez 85% des femmes) vs 5,9% si CV >10 000 cp/ml (données 2000-2010) 2005-2013 EPF: 0,6%[0,4-0,8] Nombres acc Réaliser un traitement optimal pour la mère s’il existe une indication en évitant d’induire des résistances Assurer un traitement post-exposition chez l’enfant 2011 2012 2013 5 5

Dépistage/contamination (3) Bretagne EPF: mère ttt surtout par truvuda et kivexa et ataza ou daru Peu de NNRTI (4%) et augm de raltenavir Peu de changements de ttt x grossesse Pas de données <2011 5 5

Pronostic global (1) France <1996 : profil évolutif bimodal 10 -15 % forme grave (inf opp et encéphalopathie) et DC <4 ans 85% autres comme adultes >1996 (arrivée multithérapie) : diminution mortalité précoce (0 pour nés >2008) Pour les plus âgés encore vivants, diminution mortalité car efficacité des ttt même instaurés tardivement Survie actuarielle des enfants infectés par le VIH-1 selon l’année de naissance. Cohorte EPF-ANRS 1985–2012, n = 565 enfants. 5 5

Echecs virologiques(1) France Ttt de 1ère ligne 3 antiR 1 à 2 x/j * A préférer pour < 24 mois et risque élevé de mauvaise observance CV <50cp/ml 5 5

Echecs virologiques(2) % échecs virologiques (6 mois cv>500 cp/ml)/adulte (hétéro) HR=2·2 [95% CI 1·6–3·0, p<0·0001] Incidence per 100 person-years (95% CI) of triple-class virological failure in children with HIV by duration of antiretroviral therapy Castro H et al, The Lancet, Volume 377, 2011, 1580 - 1587 Proportion cumulée à 5 ans de ttt = 9,5% 0,5 < 2ans 2,6 à 2 ans 4 à 6ans Sur 1007 enfts suivis Sélection et archivage précoce de virus résistants Attention au futur! 5 5

Echecs virologiques(3) Bretagne 5 5

Echecs virologiques(3) Bretagne 5 5

Echecs virologiques(3) Ttt au très long cours : difficultés d’observance (adolescence+++) Contexte familial et migrants Formes galéniques : formes pour NRS Pas de coformulations (existent dans les pays en voie de dévpt et pas dans pays industrialisés!) 5 5

Toxicité et surveillance (1) Prématurité 15% vs 6.5% (mais 34-36 SA sans morbidité importante) mais aussi 4% vs 1,5% <33 SA Tératogénicité et embryofoetopathies Efavirenz et anomalies tube neural Oui chez le singe ? Chez la femme non oui 5 5

Toxicité et surveillance (2) Avril 2014 Malformations : 4,4% ZDV x 1ertri et HR 2,2 ; p = 0,003 CIA-CIV et aussi malf majeures (HR=2,6 p=0,04) Efavirenz et SN HR 3 ; p=0,04 AZT et malf cardiaques; Brogly 2010 de malf cœur Plus chez les filles/garçons : comme pour les anthracyclines 0,93 vs 0,68% Association between overall birth defects and first trimester antiretroviral drug exposure , adjusted on IDU, geographical origin, maternal age, and maternity center. Lines indicate 95% confidence intervals and square areas are proportional to the power for an OR of 1.5. Total number of birth defects = 575/13,124 5 5

Toxicité et surveillance (3) Perturbations biologiques à la naissance chez le NN exposés in utero Toxicité mitochondriale HIV-exposed infants showed reduced umbilical cord blood mitochondrial enzyme expression with increased infant peripheral blood mitochondrial DNA levels, the latter possibly reflecting a compensatory mechanism to overcome HIV/ART-associated mitochondrial Interactions possibles avec ADN humain, nucléaire ou mitochondrial Encéphalopathie mitochondriale : incidence 1/200 contre 1/10.000 attendue X3 cellules aneuploïdes dans sang cordon : conséquences? toxicity Ross et al , HIV Med 2012 5 5

Toxicité et surveillance (4) Conséquences? Perturbations cliniques à la naissance chez le NN exposés in utero Anémie macrocytaire transitoire (ZDV) Risque de dysfonctionnement mitochondrial persistant avec ZDV ou ZDV+ lamivudine : 0,3-1% (signatures de génotoxicité dans les cellules de NN et d’activité de réparation de l’ADN + tests précliniques) Ténofovir semble plus rassurant sauf pour activité télomérase (et prématurité CROI2015….) soit 0.3 à 1% de dysfonctionnement mitochondrial persistant (dont myocarde, fonction myocardique Lipshultz) (avec ZDV ou ZDV + lamivudine) Truvada kaletra vs AZT et 3TC kaletra : CROI2015 diff mais pas dans la cohorte EPF 5 5

Toxicité et surveillance (4) Résultats PRIMEVA ANRS 135 105 enfants ont eu écho cœur : Chez les filles seulement FR à 1 mois et à 1 an épaisseur du mur post Sous AZT au 1er tri ? Toxicité mitochondriale soit 0.3 à 1% de dysfonctionnement mitochondrial persistant (dont myocarde, fonction myocardique Lipshultz) (avec ZDV ou ZDV + lamivudine 5 5

Toxicité et surveillance (5) Impact à long terme ? % 10 cas/ 9127 HR 1,1/registres nationaux 5 TC 3 LAL 2RB Ddi+AZT x13,4/azt seul 5 5

Toxicité et surveillance (5) Impact à long terme ? Mise à jour 2014 EPF: 22 cas TC et RB hémato Déclarations: cohorte + registres des cancers de l’enfant Soit 18340 de 84-2014 (moins les 573 NN infectés et non exposés) Cancer et NRTI : ddi = HRa 3,1/ZDV seul ; p=0,04 (si exp 1er tri surtout) Ref AZT seul 5 5

Tenofovir: reduction de la masse osseuse, CROI 2014 Syberry G Qq publi contradictoires sur poids et taille à la naissandce après tenofovir

Enjeux (1) Arrêts thérapeutiques précoces? < 5% enfants asymptomatiques à long terme 1 seul cas de contrôle à l’arrêt du ttt chez enfant… Précocité du contrôle viral inv proportionnel à taille réservoir viral latent Passage pédiatrie/adulte 2-15 % chez adultes 18 mois de ttt , ok à 30 mois Bretagne: 0-4/an âgé de 16-20 ans sans changement contrôle viral

Merci de votre attention