TIH Analyse décisionnelle Epidémiologie Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

HIT : “the iatrogenic disease of the last 25 years” Levine 2005 Harrisson’s Principles of Internal Médicine : “Rare complication… usually of no clinical consequence… discontinuing heparin can promptly reverse the syndrome and may be life saving.” Dangerous myths and misconceptions Rice - never seen a case - patient recovered just by stopping heparin “We see what we know.” Osler Levine RL Chest 2005;127:1488-1490 Rice L Arch Intern Med 2004;164:1961-1964

HIT : “the iatrogenic disease of the last 25 years” Levine 2005 USA : TIH Administration d’Héparines > 12 106 patients/an TIH : 1 à 5% jusqu’à 600 000 cas/an TIH avec thrombose : 50% jusqu’à 300 000 cas/an TIH mortelle : 20 à 30% jusqu’à 90 000 cas/an Tuberculose : 15 000 cas en 2003 K sein invasif : 216 000 nouveaux cas en 2004 Mucoviscidose : 3200 bébés/an Levine RL Chest 2005;127:1488-1490 Rice L Arch Intern Med 2004;164:1961-1964

Théorème de Bayes (1702 - 1761) Maladie TIH Malade Non-malade Test positif a b a + b Test Test négatif c d c + d a + c b + d a + b + c + d Sensibilité : (a / a + c) taux vrais positifs : test + chez malades Spécificité : (d / b + d) taux vrais négatifs : test - chez non-malades Prévalence maladie : (a + c / a + b + c + d) : probabilité pré-test Valeur prédictive positive : (a / a + b) Valeur prédictive négative : (d / c + d) Erreur prédictive négative : 1 - VPN 3

Théorème de Bayes (2) Valeurs prédictives dépendent de : sensibilité 90 %, spécificité 90 % prévalence ou probabilité clinique 1 Probabilité pré-test Probabilité post-test VPP : test + EPN : test - 0,95 0,05 EPN VPP Forte 4

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (1) AC TIH : Test très +  vraisemblance accrue diagnostic de TIH Chirurgie orthopédique : essais prospectifs Warkentin 95, 00 ELISA + n= 33 TIH 4/33 ELISA DO > 1,0 SRA > 90 % sécrétion sérotonine Chirurgie cardiaque : essai prospectif Warkentin 00 n= 100 ELISA + : 50% mais TIH n= 1 SRA + : 20% Chirurgie cardiaque et TIH Warkentin 03, 05 TIH n= 16 ELISA DO > 1,0 SRA > 80 % sécrétion sérotonine Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2) AC TIH : Test très +  vraisemblance accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Chirurgie cardiaque n= 100 ELISA + : 50% mais TIH n= 1 essai prospectif Warkentin 00 SRA + : 20% SRA = 90 % sécrétion sérotonine sensibilité 70 % RVP = 0,70 / 0,035  20 spécificité 96,5 % SRA = 80 % sécrétion sérotonine sensibilité 95 % RVP = 0,95 / 0,1  10 spécificité 90 % ELISA (DO) = 1,0 sensibilité 88 % RVP = 0,88 / 0,18  5 spécificité 82 % ELISA (DO) = 1,5 RVP  10 ELISA (DO) = 2,0 sensibilité 40 % RVP = 0,4 / 0,02  20 spécificité 98 % Warkentin 2004 Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (2) AC TIH : Test très +  vraisemblance accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Chirurgie orthopédique SRA = 90 % sécrétion sérotonine sensibilité 85 % RVP = 0,85 / 0,01  85 spécificité 99 % ELISA (DO) = 1,5 RVP  40 Warkentin TE 2004

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (3) AC TIH : Test très +  vraisemblance + accrue diagnostic de TIH Rapport de vraisemblance + de TIH pour un test à un cuttoff donné RVP = sensibilité / (1 – spécificité) Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatif probabilité pré-test (p) x RVP p x (RVP – 1) + 1 Chirurgie cardiaque TIH n= 1/100 essai prospectif Warkentin 00 Probabilité pré-test : 80 % si ignorance de TIH retardée : 10 % thrombopénie relative > 50 % débutant J7 nécrose hémorragique surrénales mais atypie : TIH retardée (survenant après arrêt héparine) Tests quantitatifs SRA = 89 % RVP  15 ELISA (DO) = 2,25 RVP > 20 Probabilité post-test : 99 % 70% Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S probabilité post-test (VPP) =

Probabilité pré-test TIH : "Four T’s" Points Thrombopénie relative > 50 % ou nadir  20 G/l 2 relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l 1 relative < 30 % ou nadir < 10 G/L 0 Timing survenue thrombopénie J5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j 2 > J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j 1 ou timing incertain (numération manquante) mais compatible TIH < J4 sans exposition récente 0 Thrombose ou autre manifestation clinique nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée 2 ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF extension ou récidive de thrombose ou 1 thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses aucune 0 oTher cause de thrombopénie aucune évidente 2 possible 1 définie 0 Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; 0 – 3 faible Warkentin TE Circulation 2004;110:e454-e458

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne (4) AC TIH : Test négatif  vraisemblance absence de TIH Rapport de vraisemblance - de TIH pour un test à un cutoff donné RVN = (1 – sensibilité) / spécificité Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatif probabilité pré-test (p) x RVN p x (RVN – 1) + 1 Critères cliniques suspicion TIH : 40/267 15% thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative  33% timing survenue  J5 sous héparine ou dès J0 si pré-exposition < 60j SRA positif chez patients avec critères cliniques TIH : 1/32 3,1% TIH (critères cliniques et SRA+) : 1/259 0,4% ELISA sensibilité : 93,5 % (littérature) spécificité : 71 % (22 ELISA neg / 31 clinique + mais SRA-) RVN = 0,065 / 0,71  0,1 probabilité pré-test : 3,1 % EPN = 0,003 / 0,97  0,3 % Verma AK Pharmacotherapy 2003;23:745-753 probabilité post-test (EPN) =

TIH : épidémiologie (1) Méta-analyse de 13 essais prospectifs thrombopénie retardée après  5 j HNF 40 / 1336 3 % thrombopénie retardée + thrombose 14 / 1336 1 % Warkentin TE Annu Rev Med 1999;50:129-147

TIH : Epidémiologie (2) HNF poumon bovin > HNF intestin porc > HBPM degré de sulfatation, longueur chaîne  10 saccharides dose durée voie administration : IV > sous-cutanée Population de patients, terrain chirurgie orthopédique chirurgie cardiaque : activation plaquettaire par CEC hémodialyse infection, inflammation maladies auto-immunes : SAPL traumatisme Warkentin 97, 98, 99 Elalamy 99, Tardy-Poncet 00

TIH : Epidémiologie (3) Modèle Iceberg TIH Thrombose avec thrombopénie sans thrombopénie rare Thrombose Thrombopénie Formation des AC des TIH

TIH : Epidémiologie (3) Modèle Iceberg TIH Thrombose avec thrombopénie sans thrombopénie rare Thrombose Thrombopénie Formation des AC des TIH

TIH : Epidémiologie : PTH Essai randomisé, double aveugle en prophylaxie de PTH phlébographie systématique, durée Ttt: 7 à 14j Thrombopénie précoce non immune (< J5) : 189/665 28 % ic de TIH immune : < 150 000/mm3 après J5 et AC des TIH* HNF versus Enoxaparine AC des TIH* 16/205 7,8 % p=0,02 4/182 2,2 % [4,9 - 12,3 %] [0,9 - 5,5 %] TIH immune 9/332 2,7 % p=0,002 0/332 0 % [1,3 - 5,1 %] [0 - 1,1 %] TIH + Thrombose 2,4 % *sécrétion 14C-sérotonine Warkentin TE N Engl J Med 1995;332:1330-5

TIH : Epidémiologie : PTH AC des TIH + versus AC des TIH - Thrombopénie 6/20 30 % p<0,001 2/367 0,5 % tardive OR=78 [12 - 819] TIH + versus TIH - Thrombose 8/9 88,9 % p<0,001 117/656 17,8 % OR=37 [5 - 1638] TIH+ versus AC des TIH+ versus AC - Thrombose 5/6 p=0,02 3/14 NS 63/367 83,3 % 21,4 % 17,2 % OR=18 [1,1 - 943] OR=1,3 [0,4 - 4,8] Warkentin TE N Engl J Med 1995;332:1330-1335

TIH : Epidémiologie : PTH Thrombopénie précoce non immune (< J5) : 28 % Modèle Iceberg TIH AC des TIH*  Thrombopénie tardive (> J5)  Thrombose OR : 78 OR : 37 *sécrétion 14C-sérotonine Risque de TIH selon héparines : HNF : 3 % [1,3 - 5,1 %]  HBPM [0 - 1,1 %] Warkentin TE N Engl J Med 1995;332:1330-1335 OR : 1,3 NS

TIH : épidémiologie : PTH AC des TIH TIH TIH+ ELISA 14C-5HT thrombose Warkentin 00 (comprend Warkentin 1995) HNF 92 j 29/205 19/205 10/205 - 14 % 9 % 4,9 % [2,4 - 8,8 %] HBPM 9,53 j 33/439 14/439 4/439 - daltéparine (185) 7,5 % 3,2 % 0,9 % énoxaparine (252) [0,2 - 2,3 %] Réduction du risque absolu TIH 4 % [1,3 - 7,9] NPT par HBPM pour éviter TIH 25 [13 - 74]

TIH : épidémiologie : PTH Essai randomisé, double aveugle en prophylaxie de PTH phlébographie systématique, durée Ttt: 7 à 14j N= 665 patients : prophylaxie HNF versus Enoxaparine ic de TIH : thrombopénie↓ 50% vs pic post-op + AC des TIH ou correction thrombopénie après arrêt héparines TIH+ versus TIH – Thromboses A/V 13/18 72% p < 0,001 112/647 17% OR= 12,4 [4,0 – 45,1] TIH HNF versus Enoxaparine TIH (< 150 G/l) 2,7 % p= 0,002 0 % TIH ( ↓ 50%) 4,8 % p < 0,001 0,6% OR= 8,4 [1,9 – 75,5] Warkentin TE Arch Intern Med 2003;163:2518-2524 Warkentin TE N Engl J Med 1995;332:1330-1335

TIH : épidémiologie : PTH Essai randomisé, double aveugle en prophylaxie de PTH phlébographie systématique, durée Ttt: 7 à 14j N= 665 patients : prophylaxie HNF versus Enoxaparine ic de TIH : thrombopénie↓ 50% vs pic post-op + AC des TIH ou correction thrombopénie après arrêt héparines TIH (n= 18) Thromboses 13/18 EP (2) TVP proximale (7) distale (5) TVP bilatérale (3) Artère mésentérique (1) Thrombopénie isolée 5/18 Thrombopénie ic  TIH : cause inconnue (1) 5 cas septicémie/perforation colique (2) consommation sur EP (1) myélome/envahissement médullaire (1) Warkentin TE Arch Intern Med 2003;163:2518-2524 Warkentin TE N Engl J Med 1995;332:1330-1335

TIH : épidémiologie : PTH ou PTG Cohorte prospective “avant-après” : prophylaxie PTH, PTG Patients consécutifs HNF [n= 231 en 9 mois] puis Enoxaparine [n= 271 en 12 mois] ic de TIH : HIPA positif et thrombopénie↓ ≥ 30% entre J4 et J16 et/ou thrombose symptomatique AV surtout J5 à J16 TIH HNF versus Enoxaparine TIH 12/231 5,2 % p < 0,001 0/271 0 % [2,7 – 8,9%] [0 – 1,4%] TIH + thrombose 6/231 2,6 % p = 0,009 0/271 0% > J4 Greinacher A Blood 2005;106:2921-2922

TIH : épidémiologie : PTH ou PTG Cohorte prospective “avant-après” : prophylaxie PTH, PTG ic de TIH : HIPA positif et thrombopénie↓ ≥ 30% entre J4 et J16 et/ou thrombose symptomatique AV surtout J5 à J16 HNF versus Enoxaparine ELISA+ J16 46/196 23,5% p < 0,001 19/228 8,3% HIPA+ J16 25/202 12,4% p= 0,01 13/238 5,5% TIH 12/231 5,2 % p< 0,001 0/271 0 % [2,7 – 8,9%] [0 – 1,4%] TIH + thrombose 6/231 2,6 % p= 0,009 0/271 0% > J4 Greinacher A Blood 2005;106:2921-2922

TIH : épidémiologie : PTH ou PTG Cohorte prospective “avant-après” : prophylaxie PTH, PTG ic de TIH : HIPA positif et thrombopénie↓ ≥ 30% entre J4 et J16 et/ou thrombose symptomatique AV surtout J5 à J16 Thrombopénie  TIH TIH n=12 thrombopénie ↓ > 30% isolée 6/12 thrombopénie ↓ > 30% et thrombose > J4 3/12 thrombopénie ↓ > 50% 6/9 thrombose isolée > J4 3/12 TIH sans thrombopénie Thrombopénie relative : seuil 30 ou 50% ? Greinacher A Blood 2005;106:2921-2922

TIH : épidémiologie : PTH ou PTG Cohorte prospective “avant-après” : prophylaxie PTH, PTG ic de TIH : HIPA positif et thrombopénie↓ ≥ 30% entre J4 et J16 et/ou thrombose symptomatique AV surtout J5 à J16 Thromboses symptomatiques (TIH ou non ) : n= 11 HNF n= 9 HBPM n= 2 TVP n= 4 : J8, J8 ; J10 ; J16 EP n= 5 : J1 ; J7 ; J10, J10 ; J15 Choc cardiogénique n= 1 : J2  coronaire aigu n= 1 : J7 Greinacher A Blood 2005;106:2921-2922

TIH : épidémiologie : PTH ou PTG Cohorte prospective “avant-après” : prophylaxie PTH, PTG ic de TIH : HIPA positif et thrombopénie↓ ≥ 30% entre J4 et J16 et/ou thrombose symptomatique AV surtout J5 à J16 Thromboses symptomatiques > J4  HIPA+ thrombose sans thrombose HIPA + 3/6 50% p= 0,005 26/425 6,1% OR= 15,3 [2,9 – 25,2] Thrombose sous prophylaxie : TIH ? Greinacher A Blood 2005;106:2921-2922

TIH : épidémiologie : CEC Chirurgie cardiaque AC des TIH TIH * TIH+ ELISA 14C-5HT thrombose Bauer 97 HNF 1 j 57/111 14/111 0/111 0/111 Pouplard 99 HNF 10 j 46/157 6/157 1/157 8/325 1/6 TIH HNF/Daltéparine 30 j 37/171 0/171 0/171 Warkentin 00 HNF 52 j 50/100 20/100 1/100 - Total 190/539 42/536 7/539 1/439 HNF, HBPM 35 % 8 % 1,3 % 0,2 % *thrombopénie + AC des TIH

TIH : épidémiologie : CEC Chirurgie cardiaque Francis 03 HNF n= 207 essai prospectif ELISA héparine-PF4 : préop puis J1 à J7 test positif 87/207 42% pré-op et J1-J2 10/207 5% AC avant HNF pour chirurgie PAC sans CEC 17/41 41% PAC avec CEC 70/166 42% héparine post-op 17/37 46% sans héparine post-op 69/168 41% TIH (thrombopénie + AC des TIH) 11/207 5% TIH avec thrombose 2/207 1% Francis JL Ann Thorac Surg 2003;75:17-22 Warkentin TE Ann Thorac Surg 2003;75:15-16

TIH : épidémiologie Chirurgie cardiaque, Chirurgie orthopédique HNF, HBPM TIH TIH+ thrombose 21 / 1183 10 / 1183 ou 10 / 21 TIH 1,8 % 0,8 % 48 %

TIH : Epidémiologie : TVP Essai traitement curatif de TVP (n=1137) HNF Réviparine Réviparine (5-7j) (5-7j) (28j) AC PF4-H J5-7 9,1 % 2,8 % 3,7 % J21 20,7 % 7,5 % TIH 2 0,53 % 0 0 % 2 0,53 % [0,06 - 1,91 %] [0,06 - 1,92 %] AC des TIH + versus AC des TIH - Risque d’EP OR=4,1 [1,5 - 11,2] Lindhoff-Last ISTH 2001

TIH : épidémiologie : Médecine Cohorte prospective (n=598) 1997-2000 Padoua HNF sc préventif en médecine : 15000 UI/j pendant 14j : 60% HNF sc curatif : 25000 UI/j pendant 10j : 40% MTEV (26%) ; coronaire (7%) ; embolie art (7%) Exclusions : héparine  3 mois 150000/mm3 < plaquettes > 450000/mm3  myéloprolifératif radiothérapie, chimiothérapie CIVD, sepsis cirrhose, hypersplénisme insuffisance rénale sévère recherche K latent, exposition préalable héparine > 3 mois K évolutif (12%) exposition préalable (33%) Girolami Blood 2003;101:2955-2959

TIH : épidémiologie : Médecine Surveillance plaquettes : basal puis chaque 31 j Suspicion TIH : thrombopénie relative   50% confirmée ic TIH : thrombopénie   50% et IgG héparine-dépendants activation (HIPA) ou ELISA thrombopénie   50% et combinaison de critères si absence recherche AC des TIH 1) exclusion autres étiologies de thrombopénie 2) délai survenue  5j après initiation héparine 3) normalisation dans les 10j après arrêt héparine ou décès précoce par thrombo-embolie inattendue Girolami Blood 2003;101:2955-2959

TIH : épidémiologie : Médecine Thrombopénie relative   50% 11/598 1,8% IgG héparine-dépendants 3/9 testés Combinaison de critères si absence recherche AC des TIH 2 cas Incidence TIH sous HNF 5/598 0,8% [0,1 - 1,6%] Prophylaxie : 5/5 prophylaxie 5/360 1,4% [0,5 - 3,2%] médiane durée : prophylaxie 14j [5 - 45j] curatif 10j [5 - 32j] dose HNF NS exposition préalable > 3 mois NS Girolami Blood 2003;101:2955-2959

TIH : épidémiologie : Médecine Délai de survenue TIH : incidence cumulée < J7 0% > J10 0,4% > J15 1,0% > J20 1,0% > J30 2,1% puis stable Risque si durée > 7j Durée de la surveillance Complications thrombo-emboliques 3/5 fatales 2/3 AVC ischémique fatal ; TVP bilatérale puis IDM fatal ischémie aiguë membre inf TIH + TIH- Thromboembolie 3/5 21/593 OR= 40,8 [5,2 - 162,8] Girolami Blood 2003;101:2955-2959

TIH épidémiologie : Neurologie Cohorte prospective Bonn 200 patients consécutifs HNF curatif ou préventif au moins 5 j Suspicion clinique TIH : thrombopénie relative > 50% ou absolue < 120 000 mm3 ou survenue de thrombose sous HNF ic TIH : critères cliniques + AC de TIH + normalisation des plaquettes sous Ttt anticoagulant alternatif Patients cérébro-vasculaires : AVC, AIT, TV cérébrale versus Patients non cérébro-vasculaires Harbrecht U Neurology 2004;62:657-659

TIH épidémiologie : Neurologie Incidence TIH sous HNF: 5/200 2,5 % Complications thrombo-emboliques 4/5 TVP±EP, AVC ischémique, infarctus rénal, TV hépatique Durée traitement héparine 17 ± 11 j Traitement préalable héparine 41% AC des TIH : ELISA + 41/200 20,5 % Patients cérébro-vasculaires versus non cérébro-vasculaires 29% p < 0,01 11% Harbrecht U Neurology 2004;62:657-659

TIH épidémiologie : Neurologie Cohorte prospective Bonn (N= 311) HBPM préventive Nadroparine (N= 111) HNF préventive (N= 106) HNF curative (N= 94) : patients cérébro-vasculaires Suspicion clinique TIH : thrombopénie relative > 50% ou absolue < 120 G/l ou survenue de thrombose sous héparine ic TIH : critères cliniques + AC de TIH + normalisation des plaquettes sous Ttt anticoagulant alternatif Patients cérébro-vasculaires : AVC, AIT, TV cérébrale Pohl C Neurology 2005;64:1285-1287

TIH épidémiologie : Neurologie Nadroparine HNF préventif HNF curatif préventif non cérébro-vasc cérébro-vasc n= 111 n= 106 n= 94 TIH 0/111 NS 5/200 2,5% ELISA + 1,8% p< 0,001 10,6% 20,5% 31,3% Durée Ttt 13 ± 8j p< 0,01 17 ± 11j Régression logistique survenue AC TIH Type héparine : HNF > HBPM p< 0,05 Indication traitement : curatif > prophylaxie p< 0,01 Pohl C Neurology 2005;64:1285-1287

TIH : épidémiologie : USIC GUSTO IV - ACS :  coronaires aigus sans  de ST sans revascularisation précoce 1) Bras sans abciximab avec HNF IV 2) Forte vraisemblance pré-exposition héparines selon ATCD IDM, angioplastie coronaire, pontage coronaire 3) Sans thrombopénie < 100000/mm3 ou   25 % Patients avec évènements J30 : décès, IDM, revascularisation (n=109) sans évènements appariés âge, sexe, ethnie (n= 109) ELISA PF4-polyvinylsulfate sur prélèvement à 48h Williams RT Circulation 2003;107:2307-2312

TIH : épidémiologie : USIC GUSTO IV-ACS ELISA PF4-polyvinylsulfate sur prélèvement à 48h 23/218 10,6% AC présents avant inclusion ELISA + (n=23) ELISA - (n=195) plaquettes : basal, nadir NS évènements J30 décès NS IDM 21,7% p=0,008 6,2% OR= 4 ,0 [1,4 - 11,3] revascularisation NS décès, IDM 30,4% p=0,01 11,3% OR= 4,6 [1,4 - 15,0] décès, IDM, revascularisation NS Williams RT Circulation 2003;107:2307-2312

TIH : Epidémiologie : Réanimation ICU Prévalence des Thrombopénies en réanimation : 20 - 45% Vancouver 1997-1999 ICU↔USIC combinées 11 lits Essai prospectif Inclusion : plaquettes > 100 G/l admission + administration HNF Exclusion : ATCD thrombopénie congénitale ou héréditaire, PTI ATCD hypersplénisme, valve mécanique, CIVD, MAT Critères cliniques suspicion TIH thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative  33% timing survenue  J5 sous héparine ou dès J0 si pré-exposition < 60j Diagnostic TIH : critères cliniques et SRA+ Sensibilité ELISA PF4-héparine : 93,5 % selon données littérature Verma AK Pharmacotherapy 2003;23:745-753

TIH : Epidémiologie : Réanimation ICU Patients Inclus : plaquettes > 100 G/l admission + administration HNF N= 267 patients motifs d’admission ICU 37% détresse respiratoire 30% AVC ischémique, hémorragie ICrânienne, épilepsie 7% pancréatite, chirurgie viscérale 7% infection, sepsis 9% Critères cliniques suspicion TIH : 40/267 15% thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative  33% timing survenue  J5 sous héparine ou dès J0 si pré-exposition < 60j SRA positif chez patients avec critères cliniques TIH : 1/32 3,1% TIH (critères cliniques et SRA+) : 1/259 0,4% [IC 95% : 0,01 -2%] "TIH" (critères cliniques et ELISA+) : 3,9% Verma AK Pharmacotherapy 2003;23:745-753

Diagnostic TIH : Analyse Bayésienne AC TIH : Test négatif  vraisemblance absence de TIH Rapport de vraisemblance - de TIH pour un test à un cutoff donné RVN = (1 – sensibilité) / spécificité Intégration probabilité pré-test avec résultat du test quantitatif probabilité pré-test (p) x RVN p x (RVN – 1) + 1 Critères cliniques suspicion TIH : 40/267 15% thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative  33% timing survenue  J5 sous héparine ou dès J0 si pré-exposition < 60j SRA positif chez patients avec critères cliniques TIH : 1/32 3,1% TIH (critères cliniques et SRA+) : 1/259 0,4% ELISA sensibilité : 93,5 % (littérature) spécificité : 71 % (22 ELISA neg / 31 clinique + mais SRA-) RVN = 0,065 / 0,71  0,1 probabilité pré-test : 3,1 % EPN = 0,003 / 0,97  0,3 % Verma AK Pharmacotherapy 2003;23:745-753 probabilité post-test (EPN) =

TIH : Epidémiologie Modèle Iceberg TIH Thrombose Thrombopénie Formation des AC des TIH avec thrombopénie sans rare

TIH : Epidémiologie (synthèse) Prophylaxie en chirurgie orthopédique HNF 10 j : 5 % HBPM 10 j : 1 % Chirurgie cardiaque CEC HNF 0 - 10 j : 1 % Traitement curatif TVP HNF 7 j : 0,5 % HBPM 7 j : 0 % HBPM 28 j : 0,5 %

Critères  ic TIH immune 1) Chronologie de survenue thrombopénie selon exposition préalable aux héparines 2) Thrombopénie absolue ou relative : nécessité impérative de numération plaquettaire avant Ttt 3) Exclusion des autres causes de thrombopénie sepsis, K, hémopathie, hémorragie, mal auto-immune, transfusion CIVD, chirurgie, médicaments thrombopéniants, carence folates... 4) Thrombose ou signe clinique suspect 5) Normalisation du taux plaquettes après arrêt héparines 6) Thrombus blanc lors embolectomie 7) Récidive thrombopénie lors réintroduction héparine 8) Présence d’AC des TIH Elalamy I Rev Mal Resp 1999;16:961-974 Tardy-Poncet B Drugs 2000

Score d’imputabilité  ic : TIH immune (1) Thrombopénie relative :  rapide 30 - 50 % Autres causes de thrombopénie exclues +2 possibles -2 (sepsis, K, hémopathie, hémorragie, mal auto-immune) administration de médicaments thrombopéniants 0 Evolution thrombopénie  > 50 000/mm3 en < 48h après arrêt héparines +2 normalisation en 10 - 21 j +1 récidive si réadministration héparines +6 persistance après arrêt héparines (10 j) -2 normalisation malgré poursuite héparines -6 récidive après arrêt héparines -2 normalisation lors relais par HBPM 0 issue inconnue (perdu de vue, décès) 0

Score d’imputabilité  ic : TIH immune (2) Survenue de thrombose artérielle sans athérosclérose +4 artérielle avec lésion d’athérosclérose +3 veineuse sous héparines +2 Probabilité d’imputabilité de TIH immune Score Improbable  0 Possible 1 - 2 Probable 3 - 6 Très vraisemblable > 6 Elalamy I Rev Mal Resp 1999;16:961-974

Vraisemblance  ic : TIH immune (1) Numération plaquettaire plaquettes > 120 000/mm3 avant héparine et < 100 000/mm3 sous héparine ou  > 40 % valeur initiale Avec correction thrombopénie dans 10 j suivant arrêt héparine +2 Ou normalisation avec autre type héparine 0 normalisation avec même type héparine -1 absence de normalisation après arrêt héparine -2 Thromboses thrombose artérielle évocatrice sans facteur prédisposant +4 thrombose artérielle avec facteur prédisposant +2 thrombose veineuse sous héparine à forte dose +2 autre thrombose +1

Vraisemblance  ic : TIH immune (2) Réadministration d ’héparine : réexposition prolongée > 5 j récidive thrombopénie +6 pas de récidive -1 Autres causes de thrombopénie exclues +2 autre médicament potentiellement responsable 0 cause autre que médicamenteuse (ex : choc septique) -2 Diagnostic de TIH Score Improbable  0 Possible 1 - 2 Probable 3 - 5 Certain  6 Pouplard C Am J Clin Pathol 1999;111:700-706 Gruel Y STV 1999;11:439-447

Probabilité pré-test TIH : "Four T’s" Points Thrombopénie relative > 50 % ou nadir  20 G/l 2 relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l 1 relative < 30 % ou nadir < 10 G/L 0 Timing survenue thrombopénie J5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j 2 > J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j 1 ou timing incertain (numération manquante) mais compatible TIH < J4 sans exposition récente 0 Thrombose ou autre manifestation clinique nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée 2 ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF extension ou récidive de thrombose ou 1 thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses aucune 0 oTher cause de thrombopénie aucune évidente 2 possible 1 définie 0 Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; faible 0 - 3 Warkentin TE Circulation 2004;110:e454-e458