Cas clinique. ECN Paris Descartes Pr Cellier HEGP Cas clinique. ECN Paris Descartes Pr Cellier HEGP. Hépatogastroentérologie Madame DURAND est née le 10 Février 1951. Elle a été enseignante en arts plastiques et est retraitée depuis 5 ans. Elle a eu 2 enfants en 1971 et 1975 et a fait 3 fausses couches spontanées. Elle ne fume pas et consommait exceptionnellement de l’alcool. Elle n’a jamais voyagé à l’étranger. Sa mère état atteinte d’une hypothyroïdie. Elle a consulté son médecin traitant pour la première fois à l’âge de 20 ans (en 1981) pour une anémie ferriprive. Celui ci lui avait alors prescrit un traitement par Fer oral. Vers l’âge de 35 ans, un «dysfonctionnement thyroïdien »  est découvert et un traitement par Levothyrox ® (hormones thyroïdiennes) de synthèse est instauré. A 40 ans, elle a une fracture de l’avant bras suite à une chute de sa hauteur et une ostéopénie sévère est mise en évidence. Elle est hospitalisée en 1995 pour un amaigrissement de 20 kg en 3 mois, des douleurs abdominales et une diarrhée. L’examen clinique réalisé à l’époque est normal, hormis une pâleur cutanéo-muqueuse, des hématomes spontanés et des œdèmes des membres inférieurs. Elle n’a aucun saignement digestif extériorisé. Le TR est normal Le bilan biologique réalisé est le suivant : Hb : 8g/10 dl, Ferriténimie : 2 ng/ml , Calcémie : 2mmol/l, Albuminémie : 19/l, TSH normale, TP : 30% (Facteur V : 100%), Bilan hépatique normal. Sérologie HIV1 et 2 négatives. Un scanner abdominal ne montre aucune anomalie. La coloscopie est macroscopiquement normale et l’endoscopie digestive objective un aspect « pavimenteux »  du duodénum et aucune autre anomalie.

Grille de correction 1- Quel diagnostic suspectez vous ? (1 item attendu) Réponse: Maladie coeliaque: 15 points Autre réponse admise : intolérance au gluten 2- Quels marqueurs biologiques sont les plus sensibles et le plus spécifiques pour conforter ce diagnostic ? (2 items attendus)  Réponse: Anticorps anti-tranglutaminase IgA (10 points ) et dosage pondéral IgA (5 points) Autre réponse admise: Anticorps anti-endomysium et dosage pondéral IgA

Grille de correction (20 points) 3- Quelles sont les lésions histologiques intestinales caractéristiques de la maladie (3 items) Atrophie villositaire: 10 points Augmention des lymphocytes intraépithéliaux: 5 points Hyperplasie des cryptes: 5 points

Grille de correction 4- Quel est le mécanisme de l’amaigrissement et de la diarrhée ? ( 1 item) R : Syndrome de malabsorption de l’intestin grêle: 3 points 5- Quel est le mécanisme de l’anémie ? ( 1 item) R : malabsorption du fer : 6- Quelle est la cause des hématomes ? ( 1 item) R : Malabsorption des facteurs de coagulation vitamino- K dépendant (II, VII, IX, X)

Grille de correction (22 points) 7- Quel était le mécanisme de l’ostéopénie : ( 1 item)? R : Malabsorption du Ca (1 point) et de la vitamine D (1 point) responsable d’une hyperparathyroidie secondaire : 3 points 8- Quelle était la cause la plus probable de la « dysthyroïdie » et comment le confirmer ? (2 items) R : Thyroïdite auto-immune (Hashimoto). 5 points Dosage anticorps anti-thyroglobuline. 1 point et antithyroperoxidase: 1 point 8 – Quel traitement préconisez vous ? (1 item) R : Régime sans gluten : 7points exclusion blé (1 points), seigle (1 points), et orge (1 points),

Grille de correction En 2010, Mme DURAND est hospitalisée en chirurgie avec un syndrome occlusif en rapport avec une tumeur sténosante située au niveau du jéjunum sur la TDM abdominale. Elle dit avoir cessé de suivre son traitement depuis 4 ans, car celui-ci était trop contraignant. 9. Quels diagnostics envisagez vous ? (2 items) Réponses : Lymphome T du grêle (14 points) Adénocarcinome du grêle (5 points)

Grille de correction Note totale/100

Maladie coeliaque: keliacos Origine ? Capadocce Intestin grêle normal Maladie cœliaque - atrophie villositaire - augmentation des LIE - hyperplasie cryptique

HIER

Aujourd’hui et Demain

Maladie Coeliaque 1990 formes classiques 10 - 20% Diarrhée Douleur abdominale Malabsorption So here in the United States, we are only diagnosing the “tip of the celiac iceberg” (animation with Titanic crashing into iceberg) You have put your face underwater to see the real story

Maladie Coeliaque 2000: 1/100 – 1/200 Formes frustes ou asymptomatiques: >80% Diabète Anémie Osteopénie Hépatopathie Apparentés Intestin irritable Maladies auto-immunes Cardiomyopathie Lymphome The submerged part of the iceberg represents the groups of patients who need to be tested for celiac disease, but are being missed. Troubles neurologiques > 150000 France > 2 millions Europe > 2 millions USA Troubles reproduction Mäki et al, NEJM 2003 NIH Consensus 2004

Maladie coeliaque: y penser! Formes atypiques ou frustes > 80% anémie Fer Folates Vitamine B12 (20-30%) hypertransaminasémie - hépatopathie sévère aphtes récidivants symptômes mimant des troubles fonctionnels intestinaux obésité: 30% des MC adultes (USA) 20% > 60 ans Wahnschaffe et al, Gastroenterology 2001 Sanders et al, Lancet 2001 Green P, Cellier C. NEJM 2007

Présentation de la MC chez l’adulte

Maladie coeliaque: y penser! Formes atypiques ou frustes > 80% neurologie: ataxie, épilepsie, migraine rhumatologie: polyarthralgie / ostéoporose reproduction: stérilité / aménorrhée avortements / hypotrophie fœtale cœur: cardiomyopathie dilatée idiopathique Hadjivassiliou, Lancet Neurology 2010 Green P, Cellier C, NEJM 2007

Populations à haut risque Formes silencieuses. Populations à haut risque Apparentées de MC : 10 - 20 % Diabète ID : 5 - 10 % Maladies auto -immunes: 5 - 30% Hadjivassiliou, Lancet Neurology 2010 Green P, Cellier C, NEJM 2007

Diagnostic de maladie coeliaque 1 - Biopsies intestinales atrophie villositaire / LIE atrophie sévère (70%), partielle (30%) Hyperlymphocytose isolée ? 2 - Anticorps : - antiendomysium - antigliadine - anti-transglutaminase +++ (remboursement SS) 3 - Amélioration clinique et histologique après RSG 4- HLA DQ2/8: VPN 100 %

Sensibilité et spécificité de anticorps Anti-Endomysium IgA Anti-transglutaminase Anti-gliadine IgG Sensibilité 86-100% 77%-100% 55%-100% 57%-78% Spécificité 98%-100% 91%-100% 82%-100% 71%-87% Anticorps anti-transglutaminase seul test de dépistage remboursé Faux positifs: MAI/ Hépatiques Hill ID. Gastroenterology 2005 Green P, Cellier C. NEJM 2007

ENDOSCOPIE Aspect normal 1/3 cas: biopsies (4 ) Biopsies bulbe + duodénum (> duodénum seul)

MC et vidéocapsule VPP 100%: si AV sévère

Maladie coeliaque: traitement Régime sans gluten blé, seigle, orge (avoine: OK) coût (prise en charge 45 Euros/mois) diététicienne AFDIAG (www.afdiag.org)

Régime sans gluten: disponibilté et coût Grande distribution depuis 2009

Surveillance du régime sans gluten après le diagnostic Biopsies: > 1 an de RSG Persistance atrophie partielle minime (30% des cas chez l’adulte) AC anti-tTG: > 1 an de RSG Négativité: n’exclue pas les erreurs minimes du RSG Positivité les suggèrent fortement Vahedi K, Am J Gastroenterol 2OO3

Peut-on guérir de la maladie coeliaque? Régime sans gluten

Maladie coeliaque: Complications Régime sans gluten non suivi Ostéopénie (50%) Maladies auto-immunes Tumeurs adénocarcinome lymphome invasif sprue réfractaire

Maladies auto-immunes associées à la MC Urticaire auto-immun Ataxie sensible au gluten Alopécie Dermatite herpétiforme* DID Thyroidite auto-immune Hépatite auto-immune CBP Arthrite juvénile Sjögren Macroamylasémie Cardiomyopathie dilatée idiopathique * sensible au RSG

Prévention des maladies auto-immunes ? Ventura et al, Gastroenterology 1999

Complications malignes de la maladie coeliaque Adénocarcinome Lymphome T:EATL Sprue réfractaire type 2 symptômes d’alerte: obstruction, perte de poids, diarrhée, hémorragie digestive, fièvre…. CD3 CD103

Lymphome et MC effet protecteur dU RSG ? Risque relatif RSG + 102 2 20 RSG - 108 7 80 Holmes et al, Gut 1989

Lymphome et maladie coeliaque Lymphome T : EATL (jéjunal) Adulte: > 50 ans Phénotype majoritaire: CD3+ CD8- CD103+ Origine LIE (CD 103+) 10- 20 % survie à 3 ans

Vidéo-capsule: pas de biopsie ni traitement Entéroscopie double ballon (simple ballon, spiralé)

Aujourd’hui et demain Nouveaux outils pour les diagnostic des complications de la maladie coeliaque

Sprue réfractaire Atrophie villositaire résistante à un RSG strict Histologie : atrophie villositaire = MC Trier JS., New Engl J Med 1991 Anomalies phénotypiques Phénotype anormal des LIE : CD3+ CD8- CD103+ Réarrangement clonal du TCRg Pas de lymphome invasif Cellier et al, Gastroenterology 1998 Carbonnel et al, Blood 1998 Badgi et al, Blood 1999

Atrophie villositaire Repertoire polyclonal Large ulcerations >1 cm SPRUES REFRACTAIRES SR I Atrophie villositaire SR II LIE LIEs LIE Phenotype normal Repertoire polyclonal Phenotype anormal sCD3-TCR- iCD3+ :25-98% CD8 – or CD8 low Clonal T γ(Tδ) Malnutrition plus sévère 55% hypoalbuminemie 93% 10% Jejunitis ulcéreuse 67% Large ulcerations >1 cm Malamut et al Gastroenterology 2009 Cellier et al Gastroenterology 1998 Cellier et al Lancet 2000

Phenotyping Intraepithelial Lymphocytes in Active versus Refractory Celiac Disease Figure 3. Phenotyping Intraepithelial Lymphocytes in Active versus Refractory Celiac Disease. In active celiac disease (Panel A, hematoxylin and eosin), most intraepithelial lymphocytes express CD3 and CD8 (CD3+,CD8+) receptors, whereas in refractory celiac disease (Panel B, hematoxylin and eosin), most of these lymphocytes express CD3 but not CD8 (CD3+,CD8-). In insets, brown color denotes positive immunostaining. Images provided by Dr. Diane Damotte, Department of Pathology, European Georges Pompidou Hospital. Green P and Cellier C. N Engl J Med 2007;357:1731-1743

Maladie Coeliaque Fréquente 1% (adulte +++) Présentation pas toujours typique Sérologie en cas de suspicion: Ac antitTG Biopsies duodénales: AV et LIE Recherche signes de malabsorption grêle Ostéopénie Maladie auto-immunes associées RSG (blé , seigle, orge) Risque lymphome si régime non suivi