Déficit en androgènes sous œstro-progestatifs Département de Gyn/Obst A Béliard Département de Gyn/Obst Université de Liège JLGO 2009

Voies de synthèse des Androgènes Cholestérol Pregnenolone 17OH Pregnenolone DHEA Progestérone 17OH Progestérone AD T aromatase E1 E2 T 10x > AD T 20x > DHEA

Production des Androgènes 3 compartiments 25% ovaires 25% glandes surrénales 50% tissulaire (tissu adipeux, muscles) SHBG/Albumine régulent la quantité d’hormone disponible DHT > T > AD > E2 > E1 T  SHBG et E2  SHBG 1-2% T libre

Taux des hormones stéroïdes E1 (pg/ml) E2(pg/ml) T (ng/dl) DHT (ng/dl) AD (ng/dl) DHEA (ng/dl) DHEA-S (mg/ml) Cycle 50  15 40  3 40  3  30  4 140  10 420  21 1.6  0.2 Ménopause 30  5 15  2 20  2* 10  2 88  11 197  43 0.8  0.1 Ovariectomie 20  3 <5 64  9 126  36 0.6  0.1 Lobo, R. A. Obstet Gynecol Survey 2001; 56: 361-76

Déficit androgénique Hypopituitarisme (trauma crânien, irradiation) Anorexie, hyperprolactinémie Ménopause (précoce, chirurgicale, médicamenteuse, chimio/radiothérapie) Oestrogénothérapie orale (THS, CO) Corticothérapie (suppression des androgènes surrénaliens) Insuffisance surrénalienne

Androgènes et physiologie Effet bénéfique sur l’os (via action directe sur AR et via aromatisation)  masse maigre et  graisse viscérale Bien être - Energie, vitalité, estime de soi  désir sexuel par action cérébrale directe

Diagnostic différentiel du déficit en androgènes Exclure causes physiques Anémie Hypothyroïdie Hyperprolactinémie Diabète Exclure causes psychologiques Dépression Problèmes relationnels Stress, anxiété Abus sexuels

Diagnostic différentiel du déficit en androgènes Exclure les causes médicamenteuses affectant la libido Système nerveux :antipsychotiques, barbituriques, benzodiazépines, SSRIs, Lithium, Tricycliques Système CV et anti-hypertenseurs : hypolipémiants, b-bloquants, Clonidine, Digoxine, Spironolactone Autres Anti-H2 Spasmolytiques Indométhacine Kétoconazole Phenytoïne sodique

Diagnostic différentiel du déficit en androgènes Médicaments affectant l’orgasme Méthyldopa Amphétamines Antipsychotiques, benzodiazépines, SSRIs, TCs Trazadone Narcotiques

Androgènes et contraceptifs Sanger et al, Contraception 2008 (30g EE + DEN)  SHBG 210 – 230% après 3 mois  T libre 55-65% Gerco, Contraception 2007 (EE + NGM)  T et  Tlibre ,  DHEA-S mood Sanchez, Fertil Steril 2007: T et SHBG nx 8 semaines Oranratanaphan, J Med Ass Thai 2006: RCT double-blind GSD vs DRSP Libido FAI: = Pas d’effet négatif sur la libido

Androgènes et contraceptifs White, Am J Obstet Gynecol 2005: Oral vs transdermique  SHBG  T libre, DHEA-S

Androgènes et contraceptifs Graham, Psychoneuroendocrinology 2007 (EE + NGM) Libido: Ss variable Pensées négatives: pas d’effet

Diagnostic du déficit en androgènes Anamnèse!!! Symptômes de déficit en androgènes Dosage T totale SHBG Tlibre calculée

Options thérapeutiques DHEA: 25 – 100 mg/jour DAWN trial, von Mühlen et al, Osteoporos Int 2008 Androstenedione (100 mg) (Bassindale JCEM 2004) Testostérone (  off label) Orale Transdermique Androgel®: 1 sachet de 50 mg/semaine Andractim®: 1 à 2 réglettes/semaine Intrinsa®: 2 patches/semaine Tibolone: métabolite-d4 se lie aux AR dans le foie et  SHBG

Risques de l’androgénothérapie Braunstein Fertil Steril 2007 Hyperandrogénie: acné, hirsutisme, peau grasse Masculinisation: Clitoromégalie Changement de la voix Alopécie Altération fonction hépatique: liée à la dose et à la voie d’administration (voie orale et stéroïdes 17a-alkylés) Apnée du sommeil: pas reporté

Risques de l’androgénothérapie Pathologie cardiovasculaire Etudes épidémiologiques: pas  risque de maladie CV Pression artérielle: pas  TA (F to M tsx) Lipides: fonction dose et voie administration Réactivité vasculaire: T provoque une dilatation vasculaire légère Hb – facteurs de coagulation: pas d’effet délétère Résistance à l’insuline: pas d’

Risques de l’androgénothérapie Cancer du sein Manque de RCT avec un durée et une puissance suffisantes Etudes prospectives de cohorte ou cas-contrôles de PCO: pas d’ du risque NHS: E+T (RR 1.77) les 5 premières années Evidence pour un effet neutre ou protecteur par antagonisme des effets des oestrogènes sur tissu mammaire Hofling et al Menopause 2007

Risques de l’androgénothérapie Endomètre Doses pharmacologiques: stimulation endométriale Doses physiologiques à court terme: pas de stimulation de la prolifération (échographie et histologie) Zang et al. JCEM 2007; 92: 2169–2175

Conclusion Place pour TRT chez les femmes ovariectomisées qui présentent une déficience en T Etudes prospectives de niveau 1 pour évaluer TRT et CO RCT et les données de sécurité sont indispensables pour évaluer le bénéfice clinique