Lyna AWAÏDA Hôpital Robert Debré 48 Bvd Sérurier 75019 PARIS Pharmacie : Spécificités de la Pédiatrie Lyna AWAÏDA Hôpital Robert Debré 48 Bvd Sérurier 75019 PARIS

Différentes voies d’administration Précautions à respecter OBJECTIFS Différentes voies d’administration Précautions à respecter Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA PLAN I - GENERALITES II – FACTEURS DE RISQUE: IMMATURITE ORGANIQUE & METABOLIQUE Absorption Distribution Métabolisme Elimination III – PARTICULARITE DE LA DOULEUR IV – L’ENFANT ET LE MEDICAMENT V – CIRCUIT DU MEDICAMENT A ROBERT DEBRE Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

L’enfant : du prématuré à l’adolescent GENERALITES L’enfant : du prématuré à l’adolescent  Les classes d’âge consacrées par l’usage  Les classes d’âge reconnues par la P.F. Points de repère anatomique à connaître Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Usage : 4 grandes classes d’âge Nouveau-né 0 à 1 mois Nourrissons 1 à 24 mois Enfants 24 mois à 11 ans Grands enfants 11 à 15 ans Pharmacopée Française : 3 classes Nouveau-né 0 à 1 mois Nourrissons 1 à 30 mois Enfants 30 mois à 15 ans Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Règles de posologie infantile ! Pour toute dispensation ou administration, il faut savoir le poids et l’âge. Usage : posologie en fonction du poids ( HAMBURGER) poids (kg) X D X K d = 70 K = 2,5 jusqu’à 6 Kg 2 entre 7 et 16 Kg 1,5 entre 17 et 36 Kg 1,25 entre 37 et 56 Kg 1 au dessus de 56 Kg Avenir : posologie en fonction de la surface corporelle surface corporelle (m2) X D 1,73 Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Dose pédiatrique = adaptation de la dose adulte en fonction du poids corporel (TAILLE, SURFACE CORPORELLE) 3 Kg 70 Kg Nouveau-né Enfant Adolescent Adulte  Ce principe suppose que les propriétés d’ABSORPTION-DISTRIBUTION ET CLAIRANCE sont invariables entre les catégories d’âge. Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Quelques points de repère à connaître : POIDS kg TAILLE cm PC cm 3 50 35 3 mois 5-6 = (PN x 2) 60 40 9 mois 8 70 45 1 an 9-10 = (PN x 3) 75 47 4 ans 16 100 = (TN x 2) PN : Poids de naissance TN : Taille de naissance PC/taille avant un an : PC = + 10 T 2 Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Rappels Différentes phases de transfert du médicament à travers les membranes biologiques: Phase pharmaceutique: selon voie et forme d’administration Phase pharmacocinétique: concerne durée et vitesse Phase pharmacodynamique: concerne le site d’action Différentes voies d’administration: Digestives: Perlinguale Orale Rectale Percutanée Parentérale: IV IM S-C IDM Intra-artérielle Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA II. Les facteurs de risque : immaturité organique et métabolique 1- Absorption (résorption)  per os  cutanée  intramusculaire 2- Distribution et fixation sur protéines du plasma (réversible) 3- Métabolisme ou biotransformation en x dangereux, neutre ou utile. 4- Elimination: rénale (urines) intestinale (selles) biliaire Cutanée (sueur) Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Normalisation du pH gastrique vers 2 ans Normalisation vers 6-8 mois Modifications chez l’enfant des facteurs impliqués dans la résorption des médicaments administrés per os pH gastrique  Neutralité à la naissance (pH 6-8)  Augmentation de la sécrétion acide en qq h et diminution du pH entre 1,5 et 3  Hypochlorhydrie relative pendant les 10-15 premiers jours Normalisation du pH gastrique vers 2 ans Conséquence : (théorique) résorption des acides faibles défavorisée et début d’action retardé Temps de vidange gastrique ( vitesse)  Allongement de 6-8 heures à la naissance (allongement > chez le prématuré)  Modification en fonction de l’alimentation Normalisation vers 6-8 mois Conséquence : (théorique) début d’action retardé des médicaments absorbés au niveau intestinal Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Colonisation bactérienne de l’intestin Modifications chez l’enfant des facteurs impliqués dans la résorption des médicaments administrés per os (suite) Ralentissement du Péristaltisme intestinal Maturation des sécrétions biliaires Conséquence : résorption des médicaments liposolubles diminuée Colonisation bactérienne de l’intestin (activité accrue de la -glycuronidase chez le nouveau-né) Conséquence : modification de l’hydrolyse de certains médicaments. Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Absorption Ex : AMPICILLINE D’après SILVERIO, 73  pénicillines, ampicilline = digoxine, diazépam, aciclovir, phénylbutazone  phénobarbital, paracétamol • VITESSE  -  Tmax • QUANTITE , =,  Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

AUTRES VOIES D’ABSORPTION  RECTALE (BIODISPONIBILITE ELEVEE) Faible effet premier passage rectal et hépatique.  INTRAMUSCULAIRE (IRREGULIERE, IMPREVISIBLE, DOULOUREUSE) Masse musculaire et flux sanguin plus faibles (nouveau-né/adulte), Hydratation élevée et contractilité réduite.  CUTANEE (AUGMENTEE, TOXIQUE) Minceur et hydratation de la couche cornée de l’épiderme, Surface cutanée/poids corporel ( nouveau-né, enfant/adulte), Etats inflammatoire, lésionnel fragilisent la perméabilité. Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Prématuré Nouveau-né Adulte Comparaison de l’épaisseur de différentes couches cutanées entre prématuré, nouveau-né et adulte Prématuré Nouveau-né Adulte Epaisseur cutanée 0,9 mm 1,2 mm 2,1 mm Epaisseur de l’épiderme 20 à 25 mm 40 à 50 mm 50 mm Epaisseur de la couche cornée 5 à 6 couches cellulaires = 4-5 mm 15 couches cellulaires 9 à 10 mm 15 couches cellulaires 9 à 15 mm Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA II. Les facteurs de risque : immaturité organique et métabolique 1- Absorption (résorption)  per os  cutanée  intramusculaire 2- Distribution 3- Métabolisme 4- Elimination Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Particularités du mode de distribution des médicaments dans l’organisme de l’enfant I. Répartition différente dans les compartiments de diffusion 1- Plus grande proportion d’eau totale : prématuré 85 %, nouveau né 70-75 %, adulte 55-60 %.  Conséquences : nécessité d’une dose de charge > pour les médicaments hydrosolubles,  Atteintes des valeurs adultes vers 1 an. 2- Rapport eau extracellulaire / eau intracellulaire > à celui de l’adulte Eau extracellulaire : 40-45 % nouveau né / 25 % à 1 an / 15-20 % puberté ; Eau intracellulaire : 33 % nouveau né / 40 % à 1 an puis stable. 3- Compartiment adipeux réduit et évolutif Graisse : 1 % prématuré / 15 % nouveau né / 25 % à 1 an / 10 % à 4 ans / 18 % puberté Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Evolution des espaces hydriques de la naissance à l’âge adulte AGE Eau totale % Poids corporel Eau extra-cellulaire % Poids corporel Eau intra-cellulaire % Poids corporel Naissance 77,4 (75%) 38,7 (40%) 39,8 Jour 10 65 31 34 6 mois 60 28 32 10 ans 58 26,5 31,5 Adulte 54,3 (50%) 23,4 (20%) 30,9 Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Particularités du mode de distribution des médicaments dans l’organisme de l’enfant (suite) II. Diminution des liaisons protéiques 1- Réduction du taux des protéines plasmatiques albumine,  1 glycoprotéine acide  Conséquences :  de la fraction libre des médicaments très liés aux protéines  Atteinte des valeurs adultes vers : 6 mois à 1 an, jusqu’à 3 ans : albumine 7 à 12 ans :  glycoprotéines acide 2- Moindre affinité de l’albumine foetale pour les médicaments à caractère acide 3- Compétition de fixation des médicaments avec les acides gras non estérifiés et la bilirubine (élevée à la naissance) sur l’albumine  Conséquences : risque de déplacement de la bilirubine ICTERE NUCLEAIRE Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Particularités du mode de distribution des médicaments dans l’organisme de l’enfant (suite) III. Importance des flux sanguins régionaux Le foie et le cerveau sont relativement plus volumineux. IV. Perméabilité membranaire La barrière hémato encéphalique est immature chez le nouveau né, puis de moins en moins perméable au cours du temps Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA II. Les facteurs de risque : immaturité organique et métabolique 1- Absorption (résorption)  per os  cutanée  intramusculaire 2- Distribution 3- Métabolisme 4- Elimination Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA II. Les facteurs de risque : immaturité organique et métabolique 1- Absorption (résorption)  per os  cutanée  intramusculaire 2- Distribution 3- Métabolisme 4- Elimination Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Variation de la demi-vie d’élimination en fonction de l’âge Ex : DIAZEPAM (Valium®) D’après MORSELLI, 77 et KLOTZ, 75 Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

III. Particularités de la douleur Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Historique Prise en charge de la douleur progresse de plus en plus. En Néonatologie, qqs freins spécifiques à la reconnaissance de la douleur  longtemps négation de l’existence de douleur chez NN. 1ère reconnaissance de douleur chez le NN = fin des années 80 : douleur inadmissible et aggrave la pathologie du NN. Prise en charge douleur NN devenue priorité au début des années 90. Mais arsenal médicamenteux totalement inadapté à cette « nouvelle population de patient » + pb d’évaluation objective de l’efficacité. Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Principaux objectifs en néonatologie Pbs majeurs = évaluation efficacité + niveau analgésie souhaité échelles spécifiques d’évaluation de la douleur du NN = permettent d’adapter au mieux l’analgésie du petit patient sédation -> réduire morbidité liée au stress + améliorer sécurité (éviter extubations accidentelles, KT arrachés…) Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

NFCS : Neonatal Facial Coding System Sourcils froncés Paupières serrées Sillon naso – labial accentué Bouche ouverte Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

III. L’enfant et le médicament AMM pédiatrique  Formes,  Indications,  Posologies,  Précautions d’emploi,  Contre-indications. Les différentes formes galéniques  voie orale :  formes solides,  formes liquides ;  voie injectable : IV – IM – SC. Inadaptation des formes galéniques et des dosages : rôle du pharmacien Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Livret thérapeutique Hôpital Robert Debré (AP-HP) Formes galéniques 781 (43,8%) spécialités administrées par voie injectable 684 (38,4%) spécialités administrées par voie orale dont :  formes solides (77,6%) : - comprimés : 359 (52,5%), - gélules : 102 (14,9%), - sachets : 45 (6,6%), - capsules molles : 18 (2,6%), - poudres : 7 (1,0%) ;  formes liquides (22,4%) : - solutions/suspensions : 104 (15,2%), - gouttes : 39 (5,7%), - ampoules buvables : 10 (1,5%). Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Livret thérapeutique Hopital Robert Debré (ap-hp) 1781 lignes (spécialités) correspondant à 882 principes actifs.  483 (27,1%) admis chez l'enfant sans limite d'âge,  249 (14,0%) admis chez l'enfant avec une limite d'âge ;  570 (32,0%) sans aucune indication pédiatrique,  61 (3,4%) non recommandées chez l'enfant en l'absence de donnée ;  48 (2,7%) contre-indiquées chez l'enfant,  91 (5,1%) réservées à l'adulte ;  279 (15,7%) absence de RCP. Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Prescriptions hors AMM France : étude de prévalence SFP 1998 en réanimation pédiatrique: 94% des prescriptions non conformes à l’AMM, 65% des médicaments sans posologie pédiatrique Europe : étude des prescriptions pour 624 patients dans 5 pays différents GB, Suède, Allemagne, Italie, Pays-Bas : 46% des médicaments prescrits sans AMM ou sans formes pédiatriques. Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Prescriptions hors AMM Classes thérapeutiques les plus concernées : Anti-hypertenseurs, et médicaments cardio-vasculaires, Médicaments du SNC, Anticancéreux et médicaments de l’immunité, Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Les différentes formes galéniques : voie orale Comment traiter un enfant avec une forme adulte ? Comment administrer une forme orale solide à un enfant de moins de 6 ans ? Comprimé : fractionné (cp sécable ou non), broyé, mélangé à un aliment solide ou liquide. Gélule : mélangée à un aliment solide ou liquide, Pas de fractionnement. Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Les différentes formes galéniques: voie orale Comment administrer à l ’enfant une forme orale liquide ? Goût, Instrument de mesure, Facilité du fractionnement, Facilité en cas de sonde gastrique, Pb de conservation. (alcool - acide benzoïque - acide parabenzoïque) Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA De toutes les tailles, de toutes les couleurs, simples ou sophistiquées, plus ou moins identifiées, En mL, mg, kg Risque d’échange entre spécialités Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA MISE EN FORME PHARMACEUTIQUE ET SES CONTRAINTES : Que font les pharmaciens ? - Préparations de formes orales solides : les gélules. - Préparations hospitalières : BPF, standardiser les dosages disponibles afin de préparer des lots pour plusieurs patients. Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Problèmes pharmaceutiques (suite) Médicaments orphelins Définition Différentes catégories  Traitement des maladies rares,  Médicaments retirés du commerce pour effets indésirables,  Médicaments retirés du commerce ou non commercialisés par suite de la faible rentabilité. Exemples  Ritaline et hyperactivité,  Cystéamine et cystinose,  Urécholine et reflux gastro-oesophagien  Prantal et mort subite du nourrisson : traitement de l’hypertonie vagale. Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Médicaments et pédiatrie Rôle du pharmacien hospitalier et d’officine 1- Médicaments Robert Debré  Les plus consommés,  Les plus coûteux, 2- Médicaments réservés à l’hôpital, 3- Médicaments de la Dotation Globale, 4- Médicaments importés : ATU, 5- Préparations magistrales, officinales, hospitalières 6- Bonne pratique de fabrication. Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

MISE EN FORME PHARMACEUTIQUE ET SES CONTRAINTES : Que font les pharmaciens ? Formes orales liquides : solutions ou suspensions Formulation, Goût, Stabilité, Conservation, Instrument de mesure. Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

DJIN = Dispensation Journalière Individuelle Nominative Circuit du Médicament / DJIN Hôpital Robert Debré DJIN = Dispensation Journalière Individuelle Nominative Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

P.C.S. Prescription Informatique Prescription lue et analysée services de soins Hôpital en réseau P.C.S. Patient Care System Prescription lue et analysée Pharmacie Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA pour 24 h ou pour 72 h si vendredi Dispensation Traitement Patient Envoi Traitement Patient  services de soins Administration Traitement Patient Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA

Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA Pharmacovigilance Administration M Effet Indésirable Médecin Pharmacien Sage-femme Infirmière DECLARATION E.I. grave ou inattendu Correspondant local / Centre Régional de PV Industrie AFSSAPS Octobre 2007 Spécificités de la pharmacologie pédiatrique L.AWAÏDA