Les antidiabétiques oraux C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Etiologie du diabète de type 2 Génétique INSULINORESISTANCE Hyperinsulinémie Acquis Compensation de l’insulinorésistance Tolérance normale au glucose Génétique Glucotoxicité Lipotoxicité Déficience des cellules β Diabète de type 2 Insulinorésistance Hyperproduction hépatique de glucose Diminution de l’insulinosécrétion C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Nécessité de traiter un diabète de type 2: Etude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabete Study) Environ 4000 patients Diabète type 2 diagnostiqué Suivi 12 ans (moyenne 10,7 ans) HbA1c moyen à l’inclusion: 9,1% 1 patients sur 2 avait déjà une complication diabétique à l’inclusion Pour la glycémie Traitement convention-nel Traitement intensif Objectifs GAJ<15mmol/l (2,7g/l) GAJ<6mmol/l (1,1g/l) Moyens Régime seul±metfor-mine Sulfamides et/ou insuline Pour la P.A. <154/87 mmHg <144/82 mmHg Autre traitement IEC et/ou β- C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle UKPDS: résultats Rôle de l’hyperglycémie dans la survenue des complications du diabète de type 2: Dans le groupe « traitement intensif », une baisse de 0,9% de l’HbA1c est associée à une réduction à 10 ans de : 12% complications toutes confondues (p=0,029) 25% du retentissement microvasculaire (p=0,0099) 33% de la microalbuminurie (p=0,000054) 16% des infarctus du myocarde (p=0,052). Rôle de la pression artérielle dans la survenue des complications du diabète de type 2 : la diminution de 10 mmHg de la pression artérielle systolique induit une baisse de: 24% des complications toutes confondues (p=0,046) 34% des complications microangiopatiques (p=0,092) 56% des maladies cardiaques. D'après : Données actualisées de l'UKPDS, implications pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2 - P. CHANSON, J. TIMSIT, B. CHARBONNEL, Médecine thérapeutique, Endocrinologie. Mai-Juin 2000 - Vol 2, 3, 207-16 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Objectifs du traitement Assurer le contrôle glycémique : contrôle de l’HbA1c en l’absence d’hypoglycémie sévère, à adapter en fonction de l’âge, de l’ancienneté du diabète, des situations particulières et du risque d’hypoglycémie. Contrôler les facteurs de risque associés. ALD 8 : diabète de type 2 : recommandations H.A.S. mai 2006 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Pharmacodynamie des A.D.O. Glucose alimentaire Glucose hépatique ABSORPTION NEOGLUCOGENESE Inhibiteurs des α glucosidases Metformine Glucose sanguin Cellules β Insuline Sulfamides, glinides UTILISATION STOCKAGE Tissus Metformine, glitazones C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les différentes classes d’ADO Stimulation de la sécrétion d’insuline : sulfamides, glinides Diminution de la production hépatique de glucose : metformine Augmentation de la captation musculaire du glucose : glitazones Diminution de l’absorption intestinale des sucres alimentaires : inhibiteurs des α glucosidases Diminution de l’insulinorésistance : sulfamides, glinides, glitazones, metformine Potentialisation de l’action de l’insuline au niveau musculaire : metformine C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les sulfamides hypoglycémiants Découverts en 1942 : premier utilisé : carbutamide en 1955 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les sulfamides hypoglycémiants Absorption : rapide; biodisponibilité=90%; à prendre 15 min avant les repas Liaison aux protéines plasmatiques: FORTE (interactions médicamenteuses) Liaison à un récepteur spécifique de la cellule β dépolarisation de la membrane entrée de calcium sécrétion d’insuline Métabolisme hépatique important (interactions médicamenteuses) Elimination : rénale (sauf glibenclamide et glimépiride) C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les sulfamides hypoglycémiants D.C.I. Spécialité Demi-vie d’élimination Carbutamide GLUCIDORAL® : cp. 500 mg 45 heures Glibenclamide DAONIL FAIBLE ® : cp 1,25 mg DAONIL ® : cp 5 mg HEMIDAONIL ® : cp 2,5 mg EUGLUCAN ® : cp 5 mg MIGLUCAN ® : cp 2,5 mg 4 à 11 heures Glibornuride GLUTRIL ® : cp 25 mg 8 heures Gliclazide DIAMICRON ® : cp 80 mg LI DIAMICRON ® : cp 30 mg LM 12 à 20 heures Glimépiride AMAREL ® : cp 1, 2, 3, 4 mg 5 à 8 heures Glipizide GLIBINEZE ® : cp 5 mg MINIDIAB ® : cp 5 mg OZIDIA ® : cp 10 mg 2 à 4 heures C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les sulfamides hypoglycémiants EFFETS SECONDAIRES -Malaises hypoglycémiques -Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs épigastriques et abdominales (entraînant rarement l’arrêt du traitement) -Hypersensibilité (prurit, urticaire, éruptions cutanées); photosensibilisations; vascularites -Allergies croisées avec les sulfamides antibactériens -Troubles hématologiques : thrombopénie, anémie, leucopénie, agranulocytose -Rare: augmentation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite -Prise de poids : hyper-insulinisme relatif C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les sulfamides hypoglycémiants INTERACTIONS: Contre indication : miconazole (DAKTARIN ®) : hypoglycémies, comas Associations déconseillées : phénylbutazone (BUTAZOLIDINE ®), AINS, prise d’alcool : majorations des hypoglycémies; danazol (diabétogène) Précautions d’emploi : -bêta bloquants : masque l’hypoglycémie -fluconazole (TRIFLUCAN®) : hypoglycémie par augmentation de la demi-vie des sulfamides -IEC : majoration de l’hypoglycémie -Salicylés à forte dose : majoration de l’hypoglycémie -Corticoïdes, progestatifs, chlorpromazine, salbutamol : diabétogènes C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les biguanides : la metformine C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle La metformine GLUCOPHAGE® : cp 500, 850, 1000 mg STAGID® : cp 700 mg GLUCOVANCE® : + glibenclamide : cp 500/2,5mg; 500/5 mg Absorption : non linéaire; biodisponibilité : 50% Pas de liaison aux protéines plasmatiques Mode d’action périphérique : diminution de la néoglucogénèse, augmentation de l’utilisation de glucose. NE STIMULE PAS LA SECRETION D’INSULINE (pas de risque d’hypoglycémie) Autres effets : ralentissement de l’absorption du glucose, effets favorables sur le bilan lipidique (cholestérol, TG) Absence de métabolisme Elimination : rénale (adapter les posologies chez les insuffisants rénaux); demi-vie=6,5 heures C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle La metformine EFFETS SECONDAIRES Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, surtout en début de traitement. Prise conseillée pendant le repas. Introduction progressive avec augmentation des posologies. Acidose lactique : 1cas pour 40 000 années/malades. Signes précurseurs : crampes, troubles digestifs, douleurs abdominales, asthénie. Facteurs favorisants : insuffisance rénale ou hépatique, cétose, jeûne, éthylisme, hypoxie. Retrait du marché de la phenformine et buformine fin des années 1970 pour acidose lactique. CONTRE INDICATIONS Hypersensibilité, cétose, insuffisance rénale ou hépatique, hypoxie Prise de produit de contraste iodé: arrêter la metformine; fenêtre thérapeutique de 48 heures (↓ clairance rénale en cas de néphropathie induite par les PCI). C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les thiazolidinediones (glitazones) C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les récepteurs PPAR (Peroxysome Profilerator Activated Receptors ou Récepteurs Activateurs de la Prolifération des Peroxysomes Gamma) C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les thiazolidinediones (glitazones) Commercialisées en 2002 : médicament d’exception et médicament à prescription restreinte 2003 : prescription élargie à tout médecin Arrêté du 7 octobre 2004 a levé le statut de médicament d’exception 2002 : uniquement en association (metformine si surpoids, sulfamide si intolérance ou contre indication à la metformine) Octobre 2004 : monothérapie si intolérance ou contre indication à la metformine C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les thiazolidinediones (glitazones) Pioglitazone : ACTOS® : cp 15, 30 mg Rosiglitazone : AVANDIA® : cp 2, 4, 8 mg Rosiglitazone+metformine : AVANDAMET ® cp 1, 2/500 mg ou 2, 4/1000 mg Absorption : bonne biodisponibilité (80-90%), non modifiée par la prise d’aliments Liaison aux protéines plasmatiques importante (>90%) Métabolisme hépatique (Contre indication : insuffisance hépatique) Elimination rénale : demi-vie=3 à 6 heures (16 à 23 heures pour les métabolites totaux); pas de contre indication en cas l’insuffisance rénale. C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les thiazolidinediones (glitazones) EFFETS SECONDAIRES Rétention hydrique : contre indiqué dans les IC classe I à IV, en association avec l’insuline et les AINS Troubles hépatiques : retrait troglitazone du marché : surveillance des transaminases avant et pendant traitement Prise de poids (2 à 4 kg en 1 an) Anémie (diminution de 4% du taux d’Hb moyen) Risque de grossesse chez les patientes anovulatoires par insulinorésistance Hypercholestérolémie sous rosiglitazone (5,3%) : augmentation des fractions LDL et HDL cholestérol. C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les thiazolidinediones (glitazones) Avant instauration du traitement : Dosage des transaminases Dosage Hb ALAT>2,5 fois la normale Dosage HbA1c Pas de traitement Lors du suivi du traitement : Efficacité : HbA1c tous les 3 mois Tolérance : enzymes hépatiques tous les 2 mois pendant 12 mois puis périodiquement ALAT>3 fois la normale Arrêt du traitement NFS Clinique C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les glinides C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les glinides Répaglinide : NOVONORM® : cp. 0,5; 1 et 2 mg Natéglinide : STARLIX ® (non commercialisé en France, AMM Européenne) Absorption : rapide, biodisponibilité 63%, grande variabilié interindividuelle dans les concentrations plasmatiques; pas d’influence de la prise ou non pendant un repas Forte liaison aux protéines plasmatiques (96 à 98,6%) Métabolisme : hépatique; pas de métabolite actif; contre indication : insuffisance hépatique sévère Elimination : biliaire; demi-vie 1 heure (administration avant chaque repas) Pas d’étude chez les moins de 18 ans et les plus de 75 ans C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les glinides Insulinosécrétagogues : fixation sur la membrane de la cellule β (site différent de celui des sulfamides) Courte durée d’action : augmentation rapide de l’insulinémie; retour aux concentrations basales en 4 heures réduction significative des hypoglycémies Effet comparable aux sulfamides sur la réduction de l’HbA1c; effet supérieur sur l’hyperglycémie post prandiale Conditionné à la prise d’un repas : « un repas une prise; pas de repas pas de prise » : flexibilité; amélioration de l’observance; mais prises multiples. Elimination biliaire : excrétion non affectée si fonction rénale altérée C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle Les glinides EFFETS SECONDAIRES : Hypoglycémies : rares Troubles digestifs : comparables avec ceux des insulinosécréteurs : nausées, douleurs abdominales, diarrhées Hypersensibilité : rash, urticaire Troubles visuels : en début de traitement, transitoires CONTRE INDICATIONS : Hypersensibilité Type I, acidocétose Grossesse, allaitement Age < 12 ans Insuffisance hépatique sévère Gemfibrozil : majoration de l’hypoglycémie C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les glinides : interactions Augmentation de l’effet hypoglycémiant : IMAO, β bloquants non sélectifs, IEC, salicylés, AINS, octréotide, alcool, stéroïdes anabolisants Diminution de l’effet hypoglycémiant : Contraceptifs oraux, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques Interaction possible avec les médicaments sécrétés par voie biliaire C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les inhibiteurs des α-glucosidases C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les inhibiteurs des α-glucosidases Acarbose : GLUCOR® : cp 50, 100 mg Miglitol : DIASTABOL ® : cp 50, 100 mg Inhibent les α-glucosidases de la bordure en brosse de l’intestin responsable de l’hydrolyse des résidus d’amidon en monosaccharides absorbables réduction des glycémies post prandiales Acarbose = pseudotétrasaccharide de grande affinité pour les α-glucosidases. Effet réversible (hydrolyse et inactivation par les amylases et enzymes bactériennes). Faible absorption intestinale. Métabolites inactifs. Demi-vie : 6 à 8 heures. Elimination urinaire et fécale. Miglitol : absorbé par le tube digestif pour les faibles doses (biodisponibilité ≈ 90%). Absence de métabolisme. Demi-vie : 6-8 heures. Elimination : urinaire et fécale. C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les inhibiteurs des α-glucosidases EFFETS SECONDAIRES: Troubles digestifs : flatulences, diarrhées, douleurs abdominales par augmentation de la quantité d’hydrates de carbone non digérés dans le côlon; Conseil : éviter le sucre et les aliments sucrés. Réduire la posologie si ces troubles sont mal tolérés. Occlusions, subocclusions (rares) Conseil : alimentation riche en fibres (améliore aussi le bilan lipidique) Elévation des transaminases (rare) Réactions cutanées : érythème, éruption, urticaire Pas d’adaptation posologique chez les insuffisants rénaux ou hépatiques. C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Les inhibiteurs des α-glucosidases CONTRE INDICATIONS Hypersensibilité Age < 15 ans Grossesse et allaitement Maladie inflammatoire du côlon, ulcération colique, occlusion intestinale Troubles intestinaux chroniques Patients dont l’état peut être aggravé par la formation de gaz intestinaux (hernie intestinale) Clairance de la créatinine < 25 ml/min C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle ANAES Mars 2000 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle ANAES Mars 2000 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle ANAES Mars 2000 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle HAS Mai 2006 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle ADA et EASD 2006 C. Treillard APRHOC 2006 Tulle