Escitalopram Laurie Degraeve Guillaume Derieux Aurélie Deswarte

Symptômes concomitants manque de confiance en soi et d'estime de soi pensées de mort et de suicide sentiments de culpabilité troubles du sommeil modification de l'appétit; perte\gain de poids inhibitions

I- Le besoin médical A/ État du marché 340 millions de personnes souffrent d'une forme de dépression dans le monde 86 millions sur les 7 marchés principaux 1.9% des hommes et 3.2% des femmes 17% des personnes souffriront d'un épisode dépressif durant leur vie le marché des antidépresseurs a augmenté de 6% en 2002 soit plus de $17 milliards

- Les IMAOs B/ Traitements Iproniazide, moclobémide, phenelzine Inhibent la MAO qui dégrade la noradrénaline et la sérotonine EI par interaction avec la Tyramine « effet fromage » ; mal de tête, palpitations, nausée, vomissements…

- Les Tricycliques Imipramine, clomipramine, doxepin Imipramine (Tofranyl®) Imipramine, clomipramine, doxepin Inhibent recapture de la noradrénaline et sérotonine EI: effets anticholinergiques, sédation, hypotension orthostatique, effet sur la conduction (effet quinidinique)

- Anti-dépresseurs de seconde génération SSRIs Citalopram Seropram® Escitalopram Lexapro® Fluoxétine Prozac® Paroxétine Deroxat® inhibent la recapture de la serotonine

SNRIs inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline venlafaxine Effexor ® Milnacipran Ixel ® inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline 85% des patient sont traités par SSRI et SNRI

C/ Escitalopram comment faire du neuf avec du vieux escitalopram *

Formes galéniques - Forme comprimé dosée à 5, 10, 15, 20mg - Solution à 5mg/l

II- Mécanisme d’action

A/ Cible pharmacologique 3 monoamines sont impliquées dans les désordres affectifs : dopamine noradrénaline sérotonine ou 5-hydroxytriptamine 5-HT mais escitalopram = inhibiteur sélectif de la recapture de la 5-HT SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor)

Comportement alimentaire Actions pharmacologiques de la sérotonine Neurone à sérotonine agressivité sommeil dépression Comportement sexuel migraine Comportement alimentaire

Sérotonine et dépression - synthèse par les neurones sérotoninergiques - dépression: hypersensibilité des récepteurs, activité des neurones et du nombre de neurones, donc transmission sérotoninergique centrale

Transmission sérotoninergique 1 MAO 6 2 - 5 SERT Si 5-HT en trop grande quantité dans fente synaptique agit sur ses Autorécepteurs spécifiques AUTORECEPTEUR :-inhibe libération 5HT -inhibe synthèse 5-HT par boucle rétrocontrôle négatif 3 4

Principaux récepteurs de 5-HT impliqués dans la dépression récepteurs 5-HT 1A, 5-HT 1B 5-HT 1A et 5-HT 1B 5-HT 1A : - autorécepteurs - postsynaptiques 5-HT 1B : autorécepteurs protéineG Adényl cyclase canal potassium ouvert membrane inhibition du système hyperpolarisation membrane postsynaptique 5HT = messager chimique inhibiteur

5HT = messager chimique excitateur récepteurs 5HT 2A, 5HT 2C 5HT 2A et 5HT 2C post synaptiques protéineG PLC canal potassique fermé activation du système 5HT = messager chimique excitateur

Recapture de la sérotonine SERT : région cytoplasmique = sites de phosphorylation Phosphorylation = séquestration du SERT V 5-HT inhibe phosphorylation inhibe séquestration 5-HT V R : récepteur V : vésicule SERT : transporteur de la sérotonine SERT R R R recapture = prise en charge 5-HT par des SERT

- Escitalopram se lie au SERT B/ Mécanisme d’action - Escitalopram se lie au SERT P P escitalopram Séquestration du SERT

- Désensibilisation [5-HT] dans fente synaptique à long terme: désensibilisation des récepteurs post synaptiques SERT séquestré P Dépression: hypersensibilation Stress: décharge de monoamines crise d’angoisse

- Effet clinique retard inhibition de la recapture efficace et rapide -mais 1ers effets qu’après plus de deux semaines de traitement: au début du traitement = faible [5-HT] long terme = 6 x [5-HT]

Autorécepteurs -au début: inhibition recapture activation autorécepteurs 5-HT1A et 5-HT1B synthèse et libération 5-HT -à long terme: désensibilation ou down-regulation des autorécepteurs synthèse 5-HT et libération 5-HT

SERT -à long terme: désensibilisation ou down- regulation des SERT recapture Changements cellulaires -efficacité de la signalisation des monoamines dépend de la densité des sites synaptiques -à long terme: modifications anatomiques et structurales : synthèse de nouvelles synapses!

C/ Neurogénèse et dépression ADs agissent rapidement sur les monoamines mais effet au bout de 2 semaines au moins existence d’un processus organique Observation chez les patients déprimés d’un manque ou d’une atrophie des neurones de la zone subventricullaire et subgranulaire de l’hippocampe ADs augmentent la neurogénèse dans l’hippocampe de rat

Le blocage de la neurogénèse par irradiation empêche action des ADs chez le rat Le stress entraîne la dégénérescence de neurones de l’hippocampe Le temps nécessaire à la neurogénèse expliquerait le délai d’action des ADs

III/Synthèse et RSA A/Escitalopram: structure

B/ Synthèse (réduction)

Séparation des énantiomères

C/Relations structure-activité En 2’ du cycle B: groupe aminé ou methoxy affinité pour SERT. Arylation ou acylation du groupe aminé liaison à SERT En 4’ du cycle B: chlorine, CF3,CN, méthoxy liaison à SERT. Pont entre 2 cycles: O capture par encéphale et métabolisation + lente Structure générale et modifications possibles escitalopram

Vert: encombrement stérique favorable à la liaison au SERT Jaune: encombrement stérique défavorable à la liaison Bleu: charges positives partielles augmentent la liaison Rouge: charges négatives favorables

IV/ Etudes précliniques A/Essais in vitro Principe: Préparation de « synaptosomes » riches en SERT Incubation de 5-HT marquée pendant un temps donné puis comptage de la radioactivité fixée Expériences de compétition

Etude de la capacité de fixation de 5-HT Etude de la capacité de fixation de 5-HT* après ajout de différentes concentrations de substance inhibitrices

IC50 observées sur les transporteurs de différents neurotransmetteurs molécule IC50/5HT IC50/ NE IC50/DA Citalopram (rac.) 1.8 6100 40000 S-citalopram 1.5 2500 65000 R-citalopram 250 6900 54000 desMecitalopram (rac.) 14 740 28000 S- desMecitalopram 10 1500 34000 R- desMecitalopram 65 500 25000 Fluoxétine (rac.) 20 1230 2880 S- fluoxétine 2040 2510 R- fluoxétine 35 562 2820

B/ Essais in vivo Microdialyse dans le cortex frontal: Rats mâles (275 à 300 g), Conditions de vie normales (t°C, jour/nuit, humidité, nourriture et eau) Anesthésie puis injection de bromhydrate de citalopram, oxalate d’escitalopram, et oxalate d’R-citalopram par dialyse reverse Étude des concentrations de 5-HT extracellulaire après injection

Effets sur la [5-HT] extracellulaire citalopram S- ou R-citalopram 4 mg/Kg 2 mg/Kg S- ou R-citalopram 4 mg/Kg 2 mg/Kg R-cit

Effets sur la [5-HT] extracellulaire S- et R-citalopram

citalopram Validité de l’étude ? S- ou R- citalopram 4 mg/Kg

Modèles animaux de dépression majeure: Rats ou souris exposés à stress incontrôlable : -nager dans un environnement fermé -être suspendus 6 minutes par la queue de l’activité locomotrice… Stimulation électrique d’une partie du cerveau Substances chimiques (amphétamines) intérêt et/ou plaisir Modèles génétiques: hypo ou hypersensibilité de certains récepteurs spécifiques

Comportement induit par l’administration d’escitalopram et de R-citalopram en différentes proportions.

V/Etude clinique -Etude multinationale dans des centres agréés (selon J. Clin. Psychiatry 2002) -en double aveugle, -entre un placebo et l’escitalopram (10 et 20 mg), avec le citalopram (20 et 40 mg) -pendant 8 semaines

Critères de jugement de gravité échelle d’évaluation de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) = principal critère de jugement de la gravité de la dépression: 10 symptômes caractéristiques de la dépression : tristesse, tension, pessimisme, pensées suicidaires…

Différences significatives entre escitalopram et placebo Escitalopram plus efficace que citalopram

-Arrêts de traitement dus à EI : 2.6% pour escitalopram et placebo 3.8% pour citalopam Effets indésirables >10% des patient : - maux de tête (plus fréquents avec le placebo) - nausées

Utilisation d’autres critères d’évaluation de la dépression

Méta-analyse Escitalopram : plus rapide que le citalopram ?

!!! Lundbeck a été attaqué en justice pour avoir manipulé les résultats de la méta-analyse . Escitalopram n’offrirait pas de bénéfices significatifs par rapport au citalopram. Réévaluation de la campagne de marketing pour cette molécule

VI- Pharmacocinétique toxicologie -Linéaire, dose proportionnelle dans une gamme de dose de 10 à 30 mg/j Absorption - après une dose orale simple, Cmax sanguines à env. 5h - absorption orale non affectée par la nourriture

- citalopram : BD orale 80% et VD 12 l/kg (caractéristiques pharmacocinétiques semblables pour l’énantiomère S) état d'équilibre des concentrations plasmatiques après une semaine de dosage quotidien

Métabolisme et élimination Distribution - liaison à 56% aux protéines plasmatiques Métabolisme et élimination - principalement hépatique, - demi vie d'élimination de 27 à 32 h - des métabolites et un peu de PA sont excrétés dans les urines

Métabolisation Escitalopram subit une déméthylation Métabolites: S-démethylcitalopram (S-dct) et S-didémethylcitalopram (S-ddct) les métabolites ne contribuent pas de manière significative à l’action antidépressive de l'escitalopram

Effets indésirables Nausées Diarrhée Insomnie Bouche sèche Désordres éjaculatoires

Mise en garde tendance suicidaire La MHRA, agence britannique du médicament: Mise en garde contre la prescription d‘ SSRI aux enfants et adolescents de moins de 18 ans: risques : anxiété, insomnie, perte de poids, tendances suicidaires la balance bénéfice/risque a été jugée défavorable pour: sertraline, citalopram et escitalopram

Précautions d’emploi - sujets de plus de 65 ans (AUC et demi-vie augmentées de env. 50%) - insuffisance hépatique - insuffisance rénale sévère - grossesse et allaitement

Intéractions médicamenteuses Associations CI: - inhibiteurs de MAO= syndrome sérotoninergique Associations nécessitant des précautions d’emploi: - sérotoninergiques (tramadol, sumatriptan) = EI augmentés - lithium et tryptophane = EI augmentés - alcool - autres drogues d’action sur SNC

Effets autres médicaments/escitalopram: - cimetidine - omeprazole = concentrations plasmatiques d’escitalopram réduction de dose d’escitalopram peut être nécessaire Effets escitalopram/autres médicaments: - flecainide, propafenone et metoprolol, - desipramine,clomipramine, - risperidone, thioridazine, haloperidol = concentrations plasmatiques de ces produits ajustement de dosage

VII- Vers la troisième génération d’anti-dépresseurs stress activation du SN sympathique et de l’axe hypothalamo-hypophysaire- glandes surrénales; ainsi qu’une de la cortisolémie et du taux de CRH les antagonistes de la CRH la substance P, médiateur de la douleur, hormone de stress sécrétée par les surrénales, module sécrétion de cortisol les antagonistes de la substance P

Conclusion L’escitalopram reste une molécule efficace comme son prédécesseur Néanmoins pas d’apports significatifs Pourquoi payer plus cher pour la même action?

BIBLIOGRAPHIE Luca Santarelli, Michael Saxe, Cornelius Cron, Alexandre Surget, Fortunato Battaglia, Stephanie Dulawa, Ottavio Arancio, Catherine Belzung, René Herr, Requirement of hippocampalneurogenesis for behavioral effects of antidepressants; Science vol 301 8 août 2003 Bruce S. Mc ewen; Stress, sex hippocampal plasticity/ relevance to psychiatry disorders; Clinical neuroscience research 2001 Site de Lundbeck Healthy Place.com A Mork, M Kreilgaard, C Sanchez; the Renantiomere of citalopram couteracts escitalopram induced increase in extracellular 5HT in the frontal cortex of freely moving rats; departement of neurochemistry and discovery and departement of neuropharmacology H Lundbeck A/S, Copenhagen, Denmark; 3 mai 2003 Julia Wellsow, Karl-Artur Kovar, Hans-Jurgen Machulla; Molecular modeling of potential new and selective PET radiotracers for the serotonine ttransporter; 27 aout 2002 Ma-Li Wong and Julio Licinio; from monoamines to genomic targets: a paradigm shift for drug discovery in depression; Nature Drug Discovery reviews feb 2004 vol 3

Connie Sanchez, Mads Kreilgaard; R-citalopram inhibits functional and 5HTP evoked behavioral response to thee SSRI, escitalopram; Pharmacology Biochemistry and Behavior, 3 dec 2003 Larry Fullpepper; Escitalopram: a new SSRI for the treatment of depresion in primary case; J Clin Psychiatry; nov 2002 M-C Garnier et M. Ternaux, lycée Joliot Curie, Aubagne, Relu par Michel Hamon, INSERM U288, CHU Pitié-Salpétrière « Drogues, médicaments, dépendances » Site Information For Health Professionals Pierre Bauman, Danièle F. Zullino, Chin B. Eap « Eanantiomer’s potential in psychopharmacology –a critical analysis with special emphasis on the antidepressant escitalopram » Patrick Schloss, Fritz A. Henn (Central Institute of Mental Health, Mannheim, Germany) « New insights into the mechanisms of antidepressant therapy », Pharmacology and Therapeutics, Volume 102, Issue1, Avril 2004 Revue de presse « Pharmaceutiques », International Heald Tribune, Le Figaro -12 déc. 2003, Communiqué MHRA -10 déc. 2003 Randy D. Blakely et Andrea L. Bauman « Biogenic amine transporters: regulation in flux »

J. L. Rausch, C. F. Gillespie, Y. Fei, H. M. Hobby, T. Stoning, V J. L. Rausch, C.F. Gillespie, Y. Fei, H.M. Hobby, T. Stoning, V. Ganapathy, F. H. Leibach « Antidepressant effects on kinase gene expression patterns in rat brains », Neuroscience Letters, Volume 334, Issue 2, 13 déc. 2003 C.L.E. Broekkamp, D. Leysen, B.W.M.M. Peeters, RM. Pinder « Prospects for Improved Antidepressants », Journal of Medicinal Chemistry, Volume 38, 10 nov. 1995