Noémie Fransois Thibaut Rommens Pierre Cappy Mai 2004

Pathologie :dyslipidémie Crestor Pathologie :dyslipidémie CLASSIFICATION DE FREDERICKSON Hypertriglycéridémies pures : type I : hypertriglyceridémie exogène type V : hypertriglycéridémie exo et endogène Hyperlipidémie de type III : augmentation cholestérol et triglycérides présence d’une lipoprotéine anormale caractéristique

Pathologie Hypercholestérolémie pure de type IIa : cholestérol sérique augmenté, TG normaux Hypercholestérolémie mixte de type IIb : cholestérol et TG augmentés Hyperlipidémie de type IV : cholestérol total normal, HDL diminués, TG élevés Remarque : dans plus de 90% des cas, rencontre de types IIa, IIb ou IV

Pathologie Pourquoi traiter une dyslipidémie ? pathologies cardiovasculaires première cause de mortalité au niveau mondial permettre un gain en terme de survie pour le malade (athérosclérose, accident cardiovasculaire) prévention primaire prévention secondaire

Cause   Anomalie lipidique Investigation cholestérol triglycérides surpoids et obésité + examen clinique iatrogène + à +++ antécédents diabète de type II +++ glycémie à jeun alcoolisme antécédents, bilan de la fonction hépatique, écho doppler du foie hypothyroïdienne ++ TSH lithiase biliaire fonction hépatique, écho doppler du foie insuffisance rénale chronique créatinine syndrome néphrétique modéré albuminémie, protéinurie syndrome néphrétique sévère syndrome ovarien poly kystique examen clinique, dosage de la testostérone syndrome de Turner

Pathologie Indications du Crestor® : hypercholesterolemie primaire et dyslipidémie(IIa IIb) Dyslipidémie de type IV hypercholestérolémie familiale homozygote

Le marché Les différents traitements pour l’hypercholestérolémie: Les fibrates (ex : fenofibrate ®) Les résines (ex : colestyramine ®) L’acide nicotinique Les statines

Le marché

Le marché Pourquoi faire une nouvelle statine? moyen supplémentaire de lutte contre le cholestérol en cas d’échec des autres traitements prendre une part du marché des statines

Le marché Comment s’imposer ? Montrer une supériorité face aux statines de référence: « lower is better » Montrer l’efficacité sans compromettre la sécurité des patients

La mise sur le marché Les besoins: Problèmes: Concurrence: L’Europe un grand consommateur Augmentation de la préscription des statines Une politique favorable aux statines Problèmes: Une mise sur le marché retardée Une polémique sur la durée des essais cliniques Concurrence: Une grande confiance aux deux statines de référence L’apparition du générique de la Simvastatine® Développement de combinaisons

GENERIC NAME BRAND NAME MANUFACTURER STRENGTH COST PER MONTH Rosuvastatin Crestor AstraZenica 5 mg tablets-30 $ 75.60   10 mg tablets-30 20 mg tablets-30 40 mg tablets-30 Atorvastatin Lipitor Pfizer $ 71.57 $ 109.31 80 mg tablets-30 Fluvastatin Lescol Novartis 20 mg capsules-30 $ 53.42 40 mg capsules-30 LescolXL 80 mg extended-release tablets-30 $ 68.43 Lovastatin Mevacor Merck $ 44.85 $ 79.10 $ 142.38 lovastatin Geneva $ 40.32 $ 71.11 $ 128.00 Pravastatin Pravachol BMS 20 mg tablet-30 $ 92.41 40 mg tablet-30 $ 135.61 80 mg tablet-30 Simvastatin Zocor $ 58.84 $ 78.85 $ 137.56 1. Product Information: Crestor®, rosuvastatin. AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE (revised 08/2003) reviewed 09/2003.

La mise sur le marché Avenir Étude clinique (Jupiter) pourrait augmenter les recommandations de l’AFFSAPS Évolution vers une première intention Évolution du seuil de LDL-C en baisse

Cible et classe thérapeutiques La cible : l’HMGcoa-réductase Enzyme tétramérique Durée de vie courte : 3h particulièrement présente au niveau de microsomes hépatiques Taux cellulaire variable : 1 à 200 unités Réaction catalysée : réduction du 3-hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A

Régulation de l’enzyme http://www.chups.jussieu.fr/polys/biochimie

Régulation de la voie par le cholestérol http://www.chups.jussieu.fr/polys/biochimie

Les statines Découverte au Japon : 1976 Rosuvastatine : par culture fermentaire fongique (penicillinum citrinium)→mévastatine Rosuvastatine : 3e génération de statines (obtenues par synthèse totale), avec atorvastatine (racémique) et cérivastatine (retirée du marché en 2001 à cause d’excès de rhabdomyolyse)

Structure générale et RSA

Multiples effets des statines Inhibition de l’HMGCoA réductase Stabilisation de la plaque d’athérome Relaxation du tonus vasculaire Effets sur les cellules dendritiques Action au niveau des MMPs statines Action sur l’adhérence endothéliale Action sur la voie des isoprénoïdes Action sur la fibrinolyse

Et la Rosuvastatine dans tout ça ? Action vasculo-protectrice Action inhibitrice post-transcriptionnelle importante sur la MMP7 Hydrophilie : point important au niveau du mode d’action et de la métabolisation Diffusion plus difficile à travers les membranes Augmente la sélectivité hépatique (diffusion+mécanisme de capture spécifique) Augmente le nombre de LDL-R au niveau hépatique Diminution de synthèse du C intrahépatique→perturbe formation des VLDL Absence de métabolisation par le CYP 3A4

Comparaison selon la règle de Lipinski

Développement chimique Découverte au Japon par la société Shionogi (brevet déposé le 9 nov 1993) Synthèse « médicinale » : synthèse linéaire

Rendement total : environ 9% Proposition de synthèse « industrielle » (4th Annual Florida Heterocyclic Course and Conference) 4 schémas rétro synthétiques 1 seul valable : utilisation d’une synthèse convergente

+ Synthèse linéaire Réactif Réactif R1 = 80 % R2 = 80 % B A B A C B A D Réactif R3 = 80 % D A C B Rendement global = R1 x R2 x R3 / 1002 = 51 %

+ + Synthèse convergente Réactif R1 = 80 % B A B A Réactif R3 = 80 % D Rendement global = (R1 + R2) / 2 x R3 / 100 = 64 %

1 2 1+2

Développement pré-clinique Pharmacocinétique Absorption Cmax= 3 à 5h après dose orale augmentation de Cmax et AUC proportionnelle à la dose biodisponibilité absolue : environ 20% pour une dose orale (cp)

Pharmacocinétique Distribution Vd : environ 134 L liaison protéines plasmatiques : 88% (surtout albumine) ; liaison réversible et indépendante des concentrations plasmatiques

Métabolisme peu métabolisée : métabolites majeurs : activité : 10 % retrouvée comme métabolite métabolites majeurs : N-desméthylrosuvastatine (CYP 2C9) forme lactone activité : 90% due à la molécule mère métabolisme hépatique réduit : pas de métabolisation par le CYP 3A4 conséquence : pas d’interaction avec les inhibiteurs de cette isoenzyme

Pharmacocinétique Excrétion dans les selles à 90% dans l’urine à 10% T1/2 : environ 19h

Toxicologie Etudes sur rats, chiens, souris, singes et lapins Durée : de un jour à 2 ans Cibles majeures : foie, vésicule biliaire, estomac, cornée, rétine rein et muscle Toxicité hépatique : Augmentation des transaminases plasmatiques Hypertrophie des hépatocytes Toxicité réversible observée chez les autres statines

Toxicologie Toxicité musculaire: augmentation de la CPK nécrose du muscle cardiaque ou intercostal myopathie-rhabdomyolyse pour les doses de 80mg (pareil aux autres statines) la Rosuvastatine est plus sélective pour le foie donc agit moins sur les cellules musculaires (moins myotoxique ?)

Toxicologie Toxicité rénale augmentation de la créatinine et de l’urée nécrose, dégénérescence des cellules des tubules rénaux observé également chez les autres statines quelque cas d’insuffisance rénale aiguë (80mg) et augmentation de la protéinurie, non retrouvés chez les autres statines

Toxicologie Génotoxicité: Carcinogénicité: Effet tératogène test d’AMES négatif Carcinogénicité: 2 ans d’étude sur rats et souris quelques altération néoplasique à des doses très élevées Effet tératogène toxicité fœtale chez rats et lapins

Développement clinique Déroulement (phase II) étude sur 6 à 12 semaines en double aveugle personnes de + de 18 ans avec LDL-C entre 1,6 et 2,5 g/L doses de 5,10,20,40 mg de Rosuvastatine arrêt des essais en court sur 80 mg (atteinte rénale et rhabdomyolyse précoce) résultat : diminution significative du taux de C total, non HDL-C et ApoB

Développement clinique Etude en cours : projet Galaxy (2002) Lancé par Astra-Zeneca Recherche médicale à l’échelle mondiale Approfondissement de la connaissance des médecins sur les statines Objectif : 80 000 sujets dans plus de 30 pays (actuellement 20 pays concernés) Nombreuses études : Stellar, Jupiter,Andromeda,Uranus, etc …

Exemple : étude Stellar comparaison à 3 autres statines dose à dose essai ouvert multicentrique randomisé 2431 patients répartis en 15 groupes reçoivent 4 statines à 4 poso différentes (pas de 80 mg pour la pravastatine) pendant 6 semaines rosuvastatin atorvastatin simvastatin pravastatin 10 mg -45.8 % (n=156) -36.8 % (n=158) -28.3 % (n=165) -20.1 % (n=160) 20 mg -52.4 % -42.6 % (n=155) -35.0 % (n=162) -24.4 % (n=164) 40 mg -55.0% (n=157) -47.8 % -38.8 % -29.7 % (n=161) 80 mg -51.1 % (n=163)

Développement clinique Tolérance arrêt du traitement en raison d’effets indésirables (- de 4% de patients) : céphalées, vertiges, constipation, nausées, douleurs abdominales, myalgie, asthénie protéinurie chez – de 1% des patients (10-20 mg) et environ 3% (40 mg) 1 cas d’IR, 2 de dysfonctionnement rénal, 7 de rhabdomyolyse

Développement clinique Conclusion plus puissante dose à dose que les autres statines (diminution du LDL-C) tolérance identique aux autres statines, excepté la présence d’une protéinurie données de tolérance à long terme limitées

Utilisation du Crestor® Modalitées de prescription avant le traitement : installer un régime adapté Si échec : dose initiale de 10 mg augmentation au bout de 4 semaines à 20 mg doublement de la dose à 40 mg uniquement en cas d’hypercholestérolémie Utilisateurs : Enfant : efficacité et sécurité non établies non recommandé Sujet âgé et insuffisant rénal léger à modéré : aucun ajustement Femme enceinte, insuffisant rénal sévère et hépatique : contre indiqué

Interactions médicamenteuses cytochrome P450 3A4 ni inhibiteur ni activateur substrat mineur pas d’interaction significative avec le cytochrome P450 3A4 Gemfibrozil (lipur*) augmentation de l’AUC significative

Interactions médicamenteuses Ciclosporine augmentation de l’AUC de 7 fois Contre indication Avec les azoles pas d’interaction significative autres: Érythromycine AVK Antiacides Contraceptifs oraux

Les effets indésirables Trois effets importants: effets musculaires: myalgies non compliquées et myopathie rares (>1/10000,<1/1000) cas de rhabdomyolyse + insuffisance rénale augmentation des CPK

Les effets indésirables effets rénaux : protéinurie dose dépendante effets hépatiques : augmentation des transaminases

Conclusion Une molécule efficace Un coût inférieur à ses concurrents Une sécurité non établie Commission de transparence : Pas assez de recul Utilisation en traitement secondaire pour l’instant

FIN