ELYZOL® (BENZOATE DE METRONIDAZOLE) Un antibiotique d’action locale KAMSU J. COSTE S.

PLAN : Introduction Partie I : Le marché Partie II : Physico-chimie Partie III : Cible et mécanisme d’action Partie IV : ELYZOL® : pourquoi et comment ? Partie V : Les essais Partie VI : Présentation et application Conclusion

INTRODUCTION

LA MALADIE PARODONTALE : Pathologie infectieuse, Destruction des tissus de soutien de la dent, Formation d’une poche parodontale, Perte de la dent en phase terminale.

RAPPELS ANATOMIQUES

Gencive saine Maladie parodontale

PARTIE I : LE MARCHE

En France, concerne plus de 80 % des adultes de 35 - 44 ans. Incidence de la maladie parodontale sur l’état de santé générale : Risque accru de 25% de maladies cardio-vasculaires, Diabète, Naissance d’enfants prématurés ou de faibles poids, Pneumopathie, Ulcères gastriques

Conséquences de la parodontite : Pour le patient : Préjudice esthétique et financier Pour la société : Prise en charge des pathologies associées

Traitement important : Soins locaux par le patient : hygiène buccale + antiseptiques. Détartrages + surfaçages par le dentiste. Traitement parfois insuffisant : Recours à l’antibiotique

LES CONCURRENTS : Doxycycline : ATRIDOX® (Heico Dent) Minocycline : A base de tétracyclines : Doxycycline : ATRIDOX® (Heico Dent) une seule application suffit. Minocycline : PAROCLINE® (Butler)

PARTIE II : PHYSICO-CHIMIE

HISTORIQUE : 1955 : découverte par HORIE des propriétés des trichomonacides de l’azomycine ou 2-nitroimidazole, 1960 : introduction du métronidazole ou FLAGYL® par RHONE-POULENC, contre les protozoaires flagellés (Trichomonas vaginalis)

1962 : constatation par SHINN de l’action du métronidazole sur les bactéries anaérobies buccales : Résolution d’une gingivite ulcéro- nécrotique chez une patiente traitée pour une trichomonase. (J of Antimicrobial Chemotherapy 1977, 3, 205-212)

LE METRONIDAZOLE : possède une activité à large spectre, agit contre les parasites et les bactéries anaérobies.

Structure du métronidazole: Cycle à 5 sommets Groupement nitro en position 5, Substitution sur l’azote 1: R1= -CH2CH2OH Substitution en 2 par un groupe méthyle : CH3

PREPARATION DU METRONIDAZOLE Première étape : Préparer le 2-méthylimidazole (1) : glyoxal + ammoniac + acétaldéhyde

Deuxième étape : Nitration du 2-méthylimidazole conduisant au 2-méthyl-4-(5)-nitroimidazole (2) en présence de l ’acide sulfurique. +

Introduction du groupement 2-hydroxyéthyle Dernier stade : Introduction du groupement 2-hydroxyéthyle sur l’azote le plus proche du groupement nitro par un dérivé de l’éthylèneglycol (HOCH2CH2OH) ou de l’oxyde d’éthylène (CH2)2O.

Le métronidazole (M): PM = 171,16 g/mol Non-ionisé au pH physiologique : pKa faible =2,62 ( M-H+/ M) Peu liposoluble : log P négatif [-0,02(m) / -0,35 (c)].

LE BENZOATE DE METRONIDAZOLE (molécule utilisée dans le traitement local en dentaire) Sel formé à partir du métronidazole et de l’acide benzoïque (C6H5COOH) de poids moléculaire faible (293g/mol).

Le benzoate de métronidazole : Insoluble dans l’eau. Soluble dans le chlorure de méthylène, dans l’acétone, Peu soluble dans l’alcool, Point de fusion 99-102°

PARTIE III : CIBLE ET MECANISME D ’ACTION.

MODE D’ACTION DU METRONIDAZOLE : Le métronidazole est une pro-drogue nécessitant une activation intracellulaire. Cette activation = réduction grâce aux donneurs d ’électrons: e- + R-NO2 R-NO2-•

Potentiel rédox des cellules bactériennes anaérobies est compatible avec cette activation, Maintien d’un gradient de pénétration, Production de composés intermédiaires toxiques pour la cellule : se fixent sur ADN, inhibe sa synthèse, mort cellulaire.

L’oxygène s’oppose à cette réduction : en entrant en compétition dans la capture d’électrons avec le métronidazole, ou en oxydant le composé réduit(R-NO2-•) R-NO2•- + O2 → R-NO2 + O2•-

PARTIE IV : ELYZOL® : pourquoi et comment ?

L’ANTIBIOTHERAPIE SYSTEMIQUE : Concentrations nécessaires importantes pour être efficaces, Effets secondaires non négligeables, Résistance.

Pourquoi une antibiothérapie locale ? Bonne tolérance du produit, Très forte concentration dans les poches parodontales, Peu d’allergies, d’intolérance et de résistance, Résultats favorables à long terme.

Comment optimiser le métronidazole pour une application locale ? Système de transport du médicament : polymères biodégradables, Gel dentaire administrable par seringue, Adhérant à la muqueuse et épousant la poche parodontale,

Libérant lentement la substance active, Biodégradable, Bonne stabilité dans le temps, Durée de vie importante.

Pourquoi le benzoate de métronidazole et pas le métronidazole ? Solubilité métronidazole : 1:100 Solubilité benzoate de métronidazole : 1:7000 Libération prolongée du principe actif : propriété recherchée dans le traitement local des maladies parodontales.

ELYZOL®, SA COMPOSITION : Métronidazole (DCI) 25 g (p 100 g), Excipients : - mono-oléate de glycérol, - huile de sésame, - eau.

ELYZOL®, PRINCIPE DE FABRICATION : Véhicule de l’antibiotique : mono-oléate de glycérol (MOG), MOG + BM : problème de sédimentation

Administration en seringue à 25°C, or PF de MOG pur est de 35°C. Plusieurs solutions : diminution du PF, addition de substance appropriée, les 2.

Addition d’un triglycéride à bas point de fusion : 4% d’huile de sésame permet de diminuer le PF de 4°C, Résultat : gel de viscosité satisfaisante pour être délivré par seringue (J Clin Periodontol 1992; 19: 687-692)

PARTIE V : LES ESSAIS

in vitro : Propriétés du métronidazole sur les bactéries buccales Bactéries anaérobies obligatoires : Bacteroides spp, Fusobacterium, Selemonas, Wolinella, Spirochetes… Bactéries anaérobies facultatives : Actinobacillus actinomycetemcomitans…

in vivo : Chez l’animal : placebo vs métronidazole Diminution de la poche parodontale, Pas de détection de Porphyronas, Prevotella, Spirochetes après 1 sem. de traitement Quantité d’anaérobies 10 fois plus basse que dans groupe placebo (J Clin Periodontol 1992; 19: 702-707)

- Essai clinique randomisé multicentrique Chez l’homme : - Essai clinique randomisé multicentrique Métronidazole 25%, 1 fs/sem. pdt 2 sem. Métronidazole 15%, 1 fs/sem. pdt 2 sem. Métronidazole 15%, 2 fs/sem. pdt 2 sem. Détartrage/surfaçage Résultats : meilleure formule : Métronidazole 25%, 1 fs/sem. pdt 2 sem. (J Clin Periodontol 1996; 23:24-29)

PHARMACOCINETIQUE : Concentration locale de 100 µg/ml maintenue durant 8 heures au minimum, (dans le fluide gingival). Concentration de 1 µg/ml à 36 heures, 70 % du métronidazole issu du gel absorbé,

Concentrations plasmatiques maximales après 4 heures, Ne dépassent pas 1,3 µg/ml, Métabolisation par le foie, Elimination essentiellement urinaire (métabolites, 15-20 % de métronidazole sous forme inchangée).

ELYZOL® : toxicité Risque de surdosage systémique exclu, D’effets secondaires systémiques minimes, Effets locaux et immédiats (goût amer, sensibilité locale), Rarement : céphalées.

PARTIE VI : PRESENTATION ET MODE D’APPLICATION.

PRESENTATION : 2 cartouches de 0,3 g 2 aiguilles à bout mousse Traitement de 8 sites parodontaux. 2 applications à 7 jours d’intervalle.

ELYZOL®, Mode d’application Insérer la cartouche dans une seringue à anesthésie. Courber l’aiguille dans la position voulue. Presser lentement le piston de la seringue jusqu’à apparition du gel à la pointe de l’aiguille.

Insérer l’aiguille jusqu’au fond de la poche parodontale. Par un mouvement tournant remplir la poche jusqu’à ce que le gel apparaisse à la lisière de la gencive. 

CONCLUSION

métronidazole = vieille molécule passée désormais dans le domaine public. formulation différente : ELYZOL® = sel de métronidazole et concept innovant (administration à l ’aide de seringue anesthésie). est présenté comme un nouveau médicament.