Effets indésirables des substances anesthésiques G. Audibert, P. M. Mertes Service d’Anesthésie-Réanimation Chirurgicale Hôpital Central - Nancy

Anesthésie et sécurité Mortalité et anesthésie : - 1952 : 1/2680 - 1990 : 1/200 000 - 2001 : 1/106 Morbidité et anesthésie : (24h) - perop : 11 - 19 % - réveil : 4.6 – 18.4% - postop : 6.9 – 7.7%

Mortalité induite par les médicaments Lazarou JAMA 1998 1- Maladies cardiovasculaires 2- Cancers 3- Accidents vasculaires cérébraux 4- Réactions adverses aux méd. 5- Maladies pulmonaires 6- Accidents Méta-analyse de 33 études de 1966-1996 : 0,32% des hospitalisés meurent d'effets secondaires médicamenteux 743 460 529 904 150 108 106 000 101 077 90 523 ! 0,15% seulement étaient clairement identifiés dans les certificats de décès 1/4 étaient dûs à des réactions allergiques

Anesthésie et sécurité Sources de progrès : - qualité des médicaments - progrès appareillage et monitoring - transposition de techniques industrielles (aviation : maintenance, check-list, training) - connaissances physiologiques et pharmacologiques

Epidémiologie des réactions adverses aux médicaments Incidence : - effets indésirables 4% des causes d’admission (USA) - anaphylaxie : 1/5000 à 1/20 000 - hépatite et halothane : 1/150000 - hyperthermie maligne : 1/20000 à 1/200 000 Mortalité : jusqu’à 4%

Classification clinique des réactions Inoffensif : aucun inconfort, ni traitement ni hospitalisation Mineur : inconfort, éventuel traitement Intermédiaire : traitement immédiat nécessaire, prolongation hospitalisation possible Menaçant la vie : réanimation majeure Réaction fatale : arrêt cardiaque irréductible médiair

Classification physiopathogénique Type A : effet pharmacologique exagéré de la substance, dose-dépendant - morbidité élevée (30 – 40%), mortalité basse - prévention possible

Classification physiopathogénique A.a :lié au soignant: erreur d’administration, surdosage vrai ou relatif, mauvaises indications, problèmes techniques, interférences médicamenteuses A.b : lié au terrain:réactions favorisées par variations individuelles, dépendant du terrain : insuffisance hépatique, coronarien, vagotonie, hyperadrénergie, atopie, myasthénie, porphyrie, hypovolémie, brûlures, alcoolisme aigü, vieillard, Fernand Widal…

Classification physiopathogénique Type B : Effet aberrant sans rapport avec l’effet pharmacologique, morbidité faible, mortalité peut être élevée Prévention possible si suspicion antérieure : un bilan s’impose pour faire le diagnostic Traitement intensif et parfois difficile

Classification physiopathogénique B.a : hyperthermie maligne B.b : hépatite aux halogénés B.c : apnée prolongée par déficit ou anomalie congénitale en pseudocholinestérase B.d : anaphylaxie

Réactions de type A Consultation préanesthésique: - risque lié au terrain - traitement en cours et interactions médicamenteuses : * médicament cardiovasculaire (IEC, ARAI, ß-bloquants…) * médicament du système nerveux (psychotropes …) * inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques ...

Réactions de type A Complications de l’induction : - Excitation motrice (propanidide, méthohexital, kétamine, étomidate…) - Troubles respiratoires (toux, hoquet, laryngospasme), dépression respiratoire (centrale ou périphérique) - Effets cardiovasculaires : inotrope négatif, troubles excitabilité et/ou conduction, vasomotricité, effets sur système nerveux végétatif (propofol, vecuronium…), histaminolibération (curares …), effet cardiotoxique (bupivacaïne …)

Réactions de type A Complications de l’induction : - Rigidité musculaire (kétamine, fentanyl, alfentanyl) - Hyperkaliémie, augmentation pression intragastrique et risque de régurgitation (suxaméthonium)

Réactions de type A Complications du réveil : - Phénomènes psychiques (rêves, désorientation TS, hallucination, délires) (kétamine, propofol, sevrage des benzodiazépines) - Phénomènes moteurs (excitation, convulsion, mouvements involontaires) (kétamine, étomidate, atracurium et laudanosine)

Réactions de type A Complications du réveil : - Nausées, vomissements (étomidate, méthohexital, halothane, morphiniques…) - Dilatation des cavités creuses (oreille, intestin) (N2O) - Douleurs musculaires (fasciculations et suxaméthonium)

Réactions de type A Irritation tissulaire : - Douleur après injection IV (étomidate, méthohexital, diazépam, flunitrazépam, propofol) - Thrombophlébites (barbituriques, diazépam, flunitrazépam) - Thrombose artérielles (injection accidentelles et barbituriques)

Réactions de type A Exposition prolongée : - Anémie mégaloblastique, agranulocytose (N20 et inhibition de l’action de B12 / inhibition méthionine synthétase) - Insuffisance corticosurrénalienne (diminution cortisol et aldostérone, propofol 10%, thiopental 40%, étomidate 100%) - Hypokaliémie et gamma OH, avortement et effet tératogène (halogénés)

Réactions de type B Hyperthermie maligne : - Maladie pharmacogénétique autosomale dominante (ch 19 locus q13.1) - Facteurs déclenchants (halogénés, suxaméthonium)  augmentation Ca2+ depuis RE  contracture musculaire, augmentation métabolisme, hyperthermie

Réactions de type B Hyperthermie maligne : - Fréquence : * 1/250 000 * halogénés et curares : 1/40 000 * enfant : 1/12 000 - Mortalité : 20% - DGS:3A/3271 12 Septembre 1989 : 18 flacons de 20 mg au bloc et 18 flacons en réserve – procédure affichée

Réactions de type B Hyperthermie maligne : - Signes évocateurs : - Augmentation du CO2 expiré - Rigidité musculaire , peut se limiter au spasme des masséters - Hyperthermie, plus tardif, progression parfois rapide (1° par 5 min.) - Rhabdomyolyse : - myoglobinémie - myoglobinurie précoce - pic CPK 24h - hyperkaliémie parfois dangereuse - DGS:3A/3271 12 Septembre 1989 : 18 flacons de 20 mg au bloc et 18 flacons en réserve – procédure affichée

Réactions de type B Hyperthermie maligne - Diagnostic différentiel : - Thyrotoxicose, sepsis, phéochromocytome, troubles végétatifs centraux…

Réactions de type B Hyperthermie maligne : - Traitement : - arrêt chirurgie - aide immédiate - arrêt administration produits à risque - 2.5- 3 mg/kg dantrolène, augmentation par palier de 1 mg/kg  10 mg/kg (puis 1mg/kg/-h 24-48h) - alcalinisation (bicar 14°/00 , 5-10 mL/kg) - refroidissement

Réactions de type B Hyperthermie maligne : - Détection des sujets à risques : - sujets susceptibles * ATCD de crise d’HM * test de contracture musculaire (halothane et caféine) positif (MHS) ou douteux (MHE) - sujets suspects * membres de famille MHS non testés * ATCD personnels ou familiaux mort subite du nourrisson, syndrome malin des neuroleptiques , hyperthermie d’effort

Réactions de type B Hyperthermie maligne : - Agents utilisables : - narcotiques : thiopental, propofol - morphiniques - benzodiazépines - curares non dépolarisants - anesthésiques locaux (amide) - protoxyde d’azote

Réactions de type B Hyperthermie maligne : - Agents à éviter : - kétamine - anticholinergiques - antagonistes des curares, morphiniques et benzodiazépines - sympathomimétiques - inhibiteurs calciques (vérapamil, diltiazem) - calcium - digitaliques - bases xanthiques (caféine, théophylline)

Réactions de type B Hépatite à l’halothane : - hépatotoxicité de type I : - élévation modérée des transaminases (<3) (20% des cas) - hépatotoxicité de type II : - prévalence < 1/10 000 - hépatite aiguë grave - latence 5-7 jours (réduit en cas de réinhalation) - fièvre, rash, arthralgies - hyperéosinophilie, auto-anticorps (LKM1), CIC - pronostic svt sombre (transplantation hépatique)

Réactions de type B Déficit en pseudocholinestérases : - PChE : * synthèse hépatique * hydrolyse succinylcholine, mivacurium, procaïne, acide acétylsalicylique - Acquis : insuffisance hépatique, dénutrition, grossesse - Déficit génétique autosomique récessif * homozygote : apnée prolongée (qq h.) * hétérozygote : apnée plus courte

Réactions de type B Déficit en pseudocholinestérases : - succinylcholine  fasciculations et contractions intenses et prolongées, puis relaxation totale - anticholinestérasique non recommandé - Tt : VA, cholinestérase ou PFC (activité cholinestérasique stable) - Enquête familiale

Mécanismes des allergies médicamenteuses Hypersensibilités I à IV + Hypersensibilité retardée : - éruptions maculo-papuleuses, ± fièvre ± atteintes d'organes (foie…) - érythème pigmenté fixe, eczéma de contact, S-J / Lyell, photosensibilisation - Hypersensibilité immédiate : - urticaire - œdème Quincke - choc - bronchospasme Autres : - cytopénies (II) - vascularites à IC et maladie sérique (III)

Définition des allergies médicamenteuses Patterson R., 1995 PSEUDO-ALLERGIE MEDICAMENTEUSE "tout effet secondaire d'allure anaphylactique où la nature immunologique de la réaction ne peut être prouvée" ALLERGIE MEDICAMENTEUSE "tout effet secondaire dû à un médicament où peuvent être mis en évidence des anticorps et/ou des lymphocytes T activés dirigés contre ce médicament" 30-40% des effets indésirables des médicaments

Historique Histaminolibération non spécifique et médicaments (1957) Histaminolibération non spécifique et choc(1970) « Anaphylactoid phenomena » (International Symposium on Adverse Response to Intravenous Agents, 1978) Anaphylaxis to suxamethonium. A case report (BJA, 1967) Ammonium quaternaire et allergie aux curares (Nature, 1983)

Mécanisme Anaphylaxie Histaminolibération non spécifique Activation du complément

Mécanismes des réactions anaphylactoïdes

Cellules et médiateurs Mastocytes et basophiles Particularités selon localisation Médiateurs préformés et néoformés

Caractéristiques des mastocytes et des basophiles humains

Médiateurs Histamine (H1, H2, H3) Protéases et protéoglycanes (tryptase, chymase, carboxy-peptidase, héparine) PGD2 (mastocytes), TXA2 (plaquettes) Leucotriènes : LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 PAF Sérotonine, bradykinine, CGRP, NO……

Répartition des récepteurs à l’histamine H1 et H2 dans les différents organes et effet de leur stimulation

Effets pharmacologiques de certains médiateurs de l'anaphylaxie

Epidémiologie Réaction anaphylactoïde/anaphylactique : 12000 cas (1975-2001) Augmentation du nombre de cas rapportés (x 10) au cours des 20 dernières années

Incidence des réactions anaphylactiques Australie : 1/10.000 à 1/20.000 (B. Clin Anaesth, 1998) France : 1/13.000 (AFAR, 1999) curare : 1/6.500 mais : analyse rétrospective, exhaustive ?

42 centres diagnostiques GERAP 42 centres diagnostiques 1999-2000

Criteria for diagnosing anaphylaxis High level of tryptase and histamine Positive RIA tests (for NMBA and latex) 1 - Clinical symptoms must be characteristic 2 - Other explanations were unlikely 3 - Positive cutaneous tests 4 - Laboratory confirmation criteria : (in case of cutaneous tests negative or not done)

3419 patients testés 1758 bilans prédictifs (51 %) 1661 bilans diagnostiques Anaphylactoïde n = 314 Diverses causes n = 926 Anaphylaxie n = 421 (25 %) 66 réactions > 2 ans 355 réactions  2 ans

Substances responsables d’anaphylaxie peranesthésique 477 patients – 486 substances (1997-1998) Curares (n = 196) 54 % Hypnotiques 10 % Colloïdes 17 % Morphiniques 3 % Autres 5 % Latex (n = 71) 19,7 % Antibio (n = 59) 16,3 %

Substances responsible for anaphylaxis – 6 surveys NMBAs % Latex % Hypnotics % Opioids % Colloids % Antibiotics % Others % 81.0 0.5 11.0 3.0 2.0 70.2 12.5 5.6 1.7 4.6 2.6 2.8 1989 * (n = 821) 1992 * (n = 813) 1994 * (n = 1030) 1996* (n = 734) 61.6 16.6 5.1 2.7 3.1 8.3 59.2 19.0 8.0 3.5 5.0 2.2 * AFAR 1990-1994-1996-1999 ** BJA 2001 1998** (n = 571) 69.1 12.1 3.7 1.4 8.1 2.9 2000 (n = 462) 56.0 17.7 3.4 1.5 4.1 15.6

Incidence of NMBA anaphylaxis Evolution since 1989 10 20 30 40 50 60 1989 1992 1994 1996 % 1998 2000 Rocu Suxa Atrac Vecu Pancu Miva Cisatr

NMBA market share (vials) 60 % 1989 1992 1994 1996 10 20 30 40 50 NMBA market share (vials) in France since 1989 1998 2000 Atrac Pancur Vecur Rocur Mivac Suxa Cisatr

Anaphylaxis to NMBAs (n = 262) 1999 – 2000 (Preliminary results) Rocur Suxam Atracur Vecur Pancur Mivacur Cisatrac Anaphylactic reaction (AR) 40.4% 23.7 20.9 8.0 3.4 2.3 0.7 Patients exposed to NMBAs (PE)* 10.1% 7.7 61.9 7.2 4.3 4.2 4.6 Ratio AR / PE 4.0 3.1 0.3 1.1 0.8 0.5 0.2 Data Organon Teknika, Glaxo-Smith-Kline,Pharmacia

Anaphylaxie et curares 70 % des cas suxaméthonium +++, rocuronium ++ Exposition antérieure non retrouvée : Allergie croisée : 17 % France 50 % Australie

Réaction anaphylactique/anaphylactoïde Distinction clinique difficile Différence de grade de sévérité Risque de méconnaissance Toute suspicion doit conduire à un bilan immédiat et à distance

Particularités de l’anesthésie Injection IV de 5 à 6 médicaments, en 15 à 30 sec Absence de conscience (si AG) Disparition du tonus sympathique Exagération du tonus parasympathique Effets pharmacologiques des anesthésiques (vasoplégie, inotropisme, tonus bronchique…..) Interférences médicamenteuses

Indicateurs cliniques d’une réaction allergique en cours d’anesthésie et index correspondants (d’après Currie)

Score d’allergie obtenu à partir des index cliniques (d’après Currie)

Grades de sévérité clinique de la réaction anaphylactique/anaphylactoïde survenant en cours d’anesthésie Adapté par MC Laxenaire, d’après Ring J et Messmer K.

Histogramme de sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes Patients % Anaphylaxis (n = 462) Anaphylactoid (n 253) p < 0.01 Grade

toutes substances confondues 472 anaphylaxies 1996-1998 toutes substances confondues 342 femmes 130 hommes

Anaphylaxie au latex et aux curares (1996-1998) 35% 30% 25% latex 43 femmes 20% 15% 16 hommes 10% 5% -9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0% 1% 2% 10% 19% 31% 18% 13% 4% Male 0-9 1% 10-19 10% 20-29 8% 30-39 14% 40-49 50-59 23% 60-69 23% 70-79 15% 80-89 7% 35% curares 30% 25% 20% 248 femmes 15% 10% 88 hommes 5% 0% ale 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

Anaphylatic reactions (1999 – 2000) Clinical severity Patients % Latex (83) NMBA (263) Antibiotics (73) Grade

NMBA anaphylaxis (n = 262) clinical severity according to the NMBA involved 1999-2000 Patients % grade p = 0,17

Anaphylactoid reactions (n = 182) clinical severity according to the NMBA involved 1999-2000 Patients % grade p = 0,42

Manifestations initiales  Moment de survenue : à tout moment habituellement dans les minutes suivant l’injection de l’agent responsable

Manifestations initiales  Circonstances particulières : apparition tardive : latex ?, produit de remplissage ? procédures gynécologiques : latex ? lâchage de garrot : antibiotiques ?

Manifestations initiales Progression variable des symptômes Signes initiaux fréquents : Absence de pouls Rash cutané Difficulté de ventilation Désaturation Baisse de la PET CO2 « La progression des symptômes peut être déjà bien établie lorsque le diagnostic est évoqué »

Manifestations cutanéo-muqueuses Régions riches en mastocytes (face, cou, région antérieure du thorax) Prodromes : prurit, brûlures, picotements (sujet conscient) Éruptions variées : érythème « rouge homard », éruption maculo-papuleuse

Manifestations cutanéo-muqueuses Œdème de Quincke : Infiltration des couches profondes de la peau Après l’érythème Parfois visible seulement au réveil Face, langue, voies aériennes, mains….. Sujet éveillé : larynx / dysphonie, pharynx / dysphagie

Manifestations cutanéo-muqueuses Signes accessoires : Larmoiements / hyperémie conjonctivale Erection mamelonnaire Horripilation « Les signes cutanéo-muqueux peuvent manquer s’il existe d’emblée un état de choc avec collapsus cardiovasculaire »

Signes respiratoires Œdème et bronchoconstriction VAS : rhinorrhée, obstruction nasale toux obstruction par : œdème lingual, palais mou oropharynx, hypopharynx, épiglotte, larynx

Signes respiratoires Bronchospasme (fréquence  asthme) Ventilation spontanée : toux, tachypnée, dyspnée, ventilation au masque impossible, cyanose Intubation : diagnostic difficile (recherche de faute technique) Ventilation : désadaptation,  pressions, hypoxémie, hypercapnie

Signes respiratoires Œdème pulmonaire : Troubles de perméabilité capillaire Dysfonction myocardique (+ rarement)

Signes cardiovasculaires Choc : 3 phases Hyperkinétique : vasodilatation artériolaire précapillaire, remplissage N, VES et Qc  Vasodilatation veineuse : pression de remplissage et Qc  Hypokinétique-hypovolémique : extravasation capillaire, pression de remplissage et Qc , RVS 

Signes cardiovasculaires Anaphylaxie cardiaque : Modèles expérimentaux Formes cliniques particulières Propriétés des mastocytes cardiaques mais : - cardiopathie préexistante - administration d’amines pressives

Signes cardiovasculaires troubles de l’excitabilité : tachycardie, bradycardie, extrasystolie, fibrillation troubles de la conduction : BAV, bloc de branche ischémie myocardique et nécrose arrêt cardiaque : inaugural secondaire : anoxie, choc prolongé

Autres signes Signes digestifs : Signes neurologiques : contraction musculaire lisse / hypersécrétion hypersialorrhée, nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales (réveil) Signes neurologiques : spécifiques ?, anoxie cérébrale ? céphalées, perte de connaissance, convulsions, incontinence, syndrome pyramidal bilatéral, retard de réveil

Signes cliniques de réactions en fonction du mécanisme en cause chez 583 patients (d’après Laxenaire)

Symptômes cliniques de l’anaphylaxie peranesthésique observés en France entre janvier 1997 et décembre 1998 chez 477 patients

Evolution Régression spontanée (formes pauci-symptomatiques) Evolution sous traitement : habituellement favorable (qq. dizaines de minutes) régression : érythème, bronchospasme, hypotension persistance possible : tachycardie, œdème (qq. heures)

Evolution Formes particulières : Complications : rechutes (24 premières heures) -bloquants Complications : choc cardiogénique, SRDA, insuffisance hépatique, rénale, syndrome hémorragique, coma végétatif mortalité : 5 à 6 %

Diagnostic différentiel d’une réaction anaphylactoïde survenant en anesthésie générale Tachycardie : niveau d’analgésie insuffisant niveau d’anesthésie insuffisant réaction à une hypovolémie problème cardiaque Hypotension : anesthésie trop profonde hypovolémie, réelle ou relative interférences IEC, antihypertenseurs…

Diagnostic différentiel d’une réaction anaphylactoïde survenant en anesthésie générale Bronchospasme : intubation en anesthésie superficielle hypertonie musculaire faux bronchospasmes : sonde coudée inhalation bronchique intubation oesophagienne pneumothorax…….

Facteurs favorisants Sexe : curare : sexe ratio de 2,2 à 8,1 latex : prédominance féminine Age : pic femme : 4e décade homme : 5e décade risque accru de sensibilisation au latex chez enfant multiopéré et spina bifida (non retrouvé chez l’adulte)

NMBA anaphylaxis (1999-2000) 214 patients age-gender Female Male Female n = 150 Male n = 64 F/M = 2.4 5 10 15 20 25 30 0-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90

Facteurs favorisants Atopie : plus fréquente chez les sujets sensibilisés au latex pas un facteur de risque de sensibilisation aux curares atopie et asthme : - faible valeur prédictive de réaction anaphylactique - facteur de risque d’histaminolibération non spécifique avec les médicaments histamino- libérateurs

Facteurs favorisants Allergie médicamenteuse toute réaction inexpliquée au cours d’une anesthésie peut correspondre à une réaction allergique et représenter un risque de récidive exploration nécessaire l’anaphylaxie à un curare est un facteur de risque (réaction croisée)  exploration nécessaire pour tous les curares

Facteurs favorisants Allergie médicamenteuse :  l’utilisation d’un curare avec test cutané négatif peut être proposée (mais pas de certitude à 100 %) allergie à un médicament autre qu’un agent anesthésique  éviter le médicament en cause, pas d’indication explorations complémentaires

Facteurs favorisants Allergie au latex - groupes à risque : enfants opérés à de multiples reprises (spina bifida) et/ou soumis à des cathétérismes répétés (risque 40 à 50 %) professionnels de santé (prévalence 10 %, 15,8 % dans les équipes d’anesthésie) : si manifestations évocatrices  investigation

Facteurs favorisants Allergie au latex - groupes à risque : travailleurs de l’industrie du latex allergie à certains fruits et végétaux (avocat, kiwi, banane, châtaigne, sarrasin, noix, melon, ananas…..) ATCD : rhinites, rhume des foins, asthme, eczéma  bilan systématique non recommandé en France.

Anaphylaxis to NMBAs and latex Patient history (1999-2000) Atopy % Systemic reaction to drugs % Food allergy Sensitization to latex Never anaesthetized NMBAs (n = 262) French population 13.4 % 19.5 3.8 0.8 14.0 29.0 % 14.7 3.2 Latex (n = 83) 32.5 % 20.5 22.9 33.7 15.7

Risk factors for perioperative anaphylaxis 5 groups at risk Allergy proven to a drug which will be administered for or during anaesthesia History of previous reaction during anaesthesia History suggestive or reactivity to latex Spina bifida (repeated surgery) Fruit allergy : banana, avocado, kiwi, chestnut…… SFAR - ANAES guidelines - 2001

Adrénaline Médicament de première intention en association avec le remplissage après éviction de l ’allergène (si possible: latex par ex, ou arrêt du colloïde)

Adrénaline: voies d ’administration Après réaction grade II , III : 0.5 à 1 mg iv toutes les 2 min Titration pour éviter troubles du rythme Hypotension persistante: administration continue 0.05 à 0.1 g/kg/min

Cas particuliers Traitement par beta bloqueurs Femme enceinte adrénaline d ’abord, en augmentant les doses glucagon 1 à 5 mg iv relais perfusion continue (1 – 2,5 mg/h) noradrénaline Femme enceinte éphédrine à fortes doses (25 à 50 mg iv)

Choc anaphylactique: remplissage Rapide, abondant cristalloïdes NaCl 0.9% ou Ringer 15 à 30 ml/kg en 15-20 min si hypotension persistante : amidon

Choc anaphylactique et bronchospasme Salbutamol aérosol ou iv (0.05 à 0.3 g/kg/min) Adrénaline aérosol Isoprénaline iv 0.05 à 0.1 g/kg/min 5 amp. dans 250 ml de SG5%