Goutte et hyperuricémie Chapitre XI. Goutte et hyperuricémie

Stratégies thérapeutiques de l’hyperuricémie : synthèse Allopurinol Fébuxostat Régime alimentaire Purines endogènes Purines exogènes Arrêt de l’alcool Arrêt des sodas sucrés Lait BCX4208 Hyperuricémie Insuffisance rénale (Peg-)uricase (rasburicase) Benzbromarone Lésinurad RDEA3170 Probénécide Losartan Fénofibrate Tubule URAT1 SLC22A12 XI – Goutte et hyperuricémie En cas d’hyperuricémie symptomatique, différentes stratégies thérapeutiques peuvent être proposées et associées. Réduire l’apport de purines exogènes, notamment en arrêtant l’alcool (alcools forts, bière) et les sodas sucrés riches en fructose. En revanche, le lait a des propriétés uricémiantes. Réduire la production de purines endogènes. Ces traitements sont les hypo-uricémiants les plus fréquemment utilisés en pratique quotidienne. L’allopurinol et le fébuxostat sont 2 différents inhibiteurs de la xanthine oxydase. Le BCX4208, qui a été présenté lors de l’ACR 2011, bloque la production d’acide urique plus en amont que les inhibiteurs de la xanthine oxydase. Augmenter l’élimination de l’acide urique par voie urinaire (réduite en cas d’insuffisance rénale = « bouchon »). Certaines molécules sont déjà connues pour leurs propriétés uricosuriques : la benzbromarone, le probénécide, le losartan et le fénofibrate. Deux nouveaux inhibiteurs spécifiques d’URAT1, transporteur tubulaire de l’acide urique, ont été présentés lors du congrés. Enfin, quand ces traitements sont insuffisants, on peut envisager de « vider la baignoire » avec de l’uricase pegylée (rasburicase) [« le seau »]. Des associations médicamenteuses ont été testées (allopurinol + BCX4208, allopurinol + lénisurad, allopurinol + benzbromarone (Oh JS et al., abstr. 1027) avec succès. ACR 2011

De nouveaux traitements de l’hyperuricémie : des uricosuriques (1) URAT1 est un des transporteurs tubulaires de l’acide urique, responsable d’au moins 95 % de sa réabsorption De nouveaux inhibiteurs d’URAT1 ont été présentés RDEA3170 se fixe spécifiquement sur URAT1 et l’inhibe in vitro Lénisurad a des propriétés uricosuriques par inhibition d’URAT1 Essai contrôlé randomisé en double insu pour évaluer l’efficacité de l’association allopurinol + lénisurad dans la goutte en cas de réponse insuffisante à l’allopurinol Évaluation de 3 posologies de lénisurad : 200, 400 et 600 mg/j Critères d’inclusion Goutte selon les critères ARA Uricémie ≥ 60 mg/l malgré un traitement par allopurinol 200 à 600 mg/j IMC ≤ 40 kg/m2 XI – Goutte et hyperuricémie RDEA3170 et lénisurad sont développés par la même firme pharmaceutique. RDEA3170 a été présenté lors d’une session plénière. Les premiers tests réalisés chez le sujet sain sont en cours. ACR 2011 - D’après Tan (1592) ; Sundy (1021)

De nouveaux traitements de l’hyperuricémie : des uricosuriques (2) Schéma de l’étude 2-4 semaines 4 semaines 2 semaines Allopurinol (200 mg-600 mg/j) Screening des patients avec uricémie > 60 mg/l avec une dose stable d’allopurinol Colchicine (0,5 mg-0,6 mg/j) Placebo (n = 72) Sans lénisurad Lénisurad 200 mg (n = 46) Lénisurad 200 mg Lénisurad 400 mg (n = 42) Lénisurad 200 mg Lénisurad 400 mg Lénisurad 600 mg (n = 48) À l’inclusion : hommes : 98 % ; âge : 51 ans ; uricémie : 68 μmol/l XI – Goutte et hyperuricémie 100 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 79 80 74 63 60 40 25 20 Critère principal : pourcentage de réduction de l’uricémie entre l’inclusion et 4 semaines (ces résultats n’ont pas été présentés dans le poster). La tolérance de l’association allopurinol + lénisurad était bonne quel que soit le groupe de traitement. Les 5 arrêts de traitement pour effets indésirables ont concerné : 2 patients sous association (urticaire, augmentation des lipases) ; 1 patient sous allopurinol seul (hématurie) ; 2 patients à l’inclusion (allopurinol + colchicine) [allongement du QT, augmentation des CPK] ; 1 mort pendant la période allopurinol + colchicine avant d’avoir commencé le lénisurad. Placebo + allopurinol Lénisurad 200 mg + allopurinol Lénisurad 400 mg + allopurinol Lénisurad 600 mg + allopurinol Tolérance : absence d’effets indésirables graves L’association allopurinol + lénisurad est efficace et bien tolérée en cas de réponse insuffisante à l’allopurinol seul ACR 2011 - D’après Tan (1592) ; Sundy (1021)

De nouveaux traitements de l’hyperuricémie : un inhibiteur des purines Le BCX4208 est un inhibiteur de la purine nucléoside phosphorylase (PNP), en prise orale quotidienne Allopurinol, fébuxostat : inhibiteurs de la xanthine oxydase BCX4208 inhibiteur PNP - - Métabolisme des bases purines Guanine Hypoxanthine Xanthine Acide urique Essai contrôlé randomisé en double insu contre placebo, évaluant de multiples combinaisons d’association allopurinol + BCX4208 Critère principal : pourcentage de patients avec uricémie < 60 mg/l à J22 XI – Goutte et hyperuricémie 150 Posologie de l’allopurinol 100 100 Placebo 100 75 80 80 Patients ayant atteint le taux cible d’uricémie (%) 60 100 mg 40 50 40 40 200 mg 20 17 Schéma de l’étude : nombre de patients par association thérapeutique. 300 mg Placebo 20 mg 40 mg 80 mg BCX4208 Placebo 20 mg 40 mg 60 mg Allopurinol 5 4 6 100 mg 200 mg 300 mg Posologie de BCX4208 L’association allopurinol + BCX4208 est efficace et bien tolérée Les patients traités par allopurinol 300 mg/j + BCX4208 atteignent le taux cible d’uricémie dans 75 à 100 % des cas ACR 2011 - D’après Hollister (1018)

Insuffisance rénale et colchicine : savoir adapter la dose Étude ouverte de pharmacocinétique des taux de colchicine en fonction de la fonction rénale : sujet sain (fonction rénale normale), insuffisance rénale (IR) légère, modérée, sévère et terminale (IRT) → 8 sujets par situation rénale Profil évolutif des taux plasmatiques après 0,6 mg de colchicine Profil théorique des taux plasmatiques après 1,2 mg de colchicine Normal Normal 10 7 IR légère IR légère IR modérée 6 XI – Goutte et hyperuricémie IR modérée IR sévère 5 IR sévère 1 IRT IRT Colchicine (ng/ml) Colchicine (ng/ml) 4 3 0,1 2 1 0,01 Aux États-Unis, les comprimés de colchicine sont dosés à 0,6 mg et la posologie habituelle de colchicine est de 1,2 mg/j. Résultats. Après ingestion de 0,6 mg de colchicine, le profil évolutif des taux plasmatiques de colchicine semble similaire en cas d’IR légère et de fonction rénale normale, et similaire en cas d’IR modérée et sévère. En revanche, en cas de dialyse pour IRT, le profil évolutif de la colchicine se rapproche de la normale. Les autres paramètres étudiés retrouvent cette similarité entre normal et IR légère, et entre IR modérée et sévère : aire sous la courbe, Cmax, T1/2, clairance et volume de distribution. 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 2 4 6 8 10 12 Heures Heures Ces résultats suggèrent une adaptation des posologies de colchicine pour les IR modérées au même titre que les IR sévères, et l’absence de nécessité d’adapter les posologies pour les IR légères et les sujets dialysés ACR 2011 - D’après Wason (2581) Degré d’insuffisance rénale Clairance de la créatinine Nombre de patients Sujet sain (fonction rénale normale) > 90 ml/mn 8 IR légère 60-89 ml/mn IR modérée 30-59 ml/mn IR sévère 15-29 ml/mn Insuffisance rénale terminale (IRT) 6-10 ml/mn

Insuffisance rénale et allopurinol : réduire la dose pour réduire le risque d’hypersensibilité Objectif : étudier si la posologie initiale d’allopurinol est un facteur de risque de DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse) Étude rétrospective, cas-témoins, menée entre 1998 et 2010 en Nouvelle-Zélande 54 cas : DRESS à l’allopurinol confirmés 157 témoins (3/1) : patients avec goutte traités par allopurinol, sans DRESS, appariés sur l’âge, le sexe, l’utilisation de diurétiques et la clairance de la créatinine (ClCr) Âge : 65 ans ; hommes : 55 % ; diurétiques : 49 % ; ClCr : 51 ml/mn Résultats Posologie initiale allopurinol : cas : 183 mg + 14 versus témoins : 112 mg + 6 (p < 0,001) Le risque de DRESS augmentait en fonction du rapport dose initiale d’allopurinol/ClCr (OR pour le dernier quintile dose allopurinol/ClCr = 23,2) XI – Goutte et hyperuricémie Les facteurs de risque de DRESS à l’allopurinol sont le sexe féminin, l’âge, l’insuffisance rénale, l’utilisation de diurétiques, et certaines ethnies (HLA-B*5801). Une posologie d’au moins 300 mg d’allopurinol serait aussi un facteur de risque, surtout en cas d’insuffisance rénale associée, sans qu’il n’y ait jamais eu d’étude évaluant une relation entre posologie d’allopurinol et DRESS. Patients : 70 cas ont été recencés et 54 ont été confirmés selon les critères de Guttierrez-Macias (BMJ 2005;331:623-4). Les auteurs ont ensuite déterminé la posologie permettant de réduire le risque de DRESS (courbe ROC). Une posologie initiale de 1,5 mg allopurinol/ClCr avait le meilleur rapport sensibilité/spécificité. La posologie initiale d’allopurinol est un facteur de risque de DRESS 91 % des cas et 36 % des sujets témoins ont débuté l’allopurinol à des posologies ≥ 1,5 mg allopurinol/ClCr (mg/ml/mn) ACR 2011 - D’après Stamp (2579) ClCr ml/mn Posologies initiales proposées en fonction de la ClCr < 5 50 mg/sem. 5-15 50 mg x 2/sem. 16-30 50 mg 1 jour sur 2 31-45 50 mg/j 46-60 50/100 mg/j en alternance 61-90 100 mg/j 91-130 150 mg/j > 130 200 mg/j