Essai de phase III RTOG 9402 (1) Contexte Les oligodendrogliomes et oligoastrocytomes anaplasiques, des tumeurs rares et chimiosensibles (1-3) Des profils moléculaires identifiés : codélétions 1p/19q, mutations d’IDH, de CIC et de TP53 (4-9) Traitement standard : résection chirurgicale puis RT (10) Meilleur pronostic que les gliomes de grade IV (10) Références 1. Louis DN. IARC Press 2007 6. Xu W et al. Cancer cell 2010;10:17-30 2. Cairncross G et al. J Clin Oncol 1994;12:2013-21 7. Reifenberger J. et al. Am J Pathol 1994;145:1175-90 3. van den Bent MJ et al. Neurology 1998;51:1140-5 8. Bettegowda C et al. Science 2011;333:1453-5 4. Yan H et al. N Engl J Med 2009;360:765-73 9. Yip S et al. J Pathol 2012;226:7-16 5. Noushmehr H et al. Cancer cell 2010;17:510-22 10. Wen PY, Kesari S. N Engl J Med 2008;359:492-507 D’après Cairncross G et al. J Clin Oncol 2012 actualisé

Essai de phase III RTOG 9402 (2) Méthodologie et schéma Objectif : évaluer l’intérêt d’une CT par PCV en néo-adjuvant associée à la RT Critères d’inclusion Oligodendrogliome ou oligoastrocytome anaplasique PS ≥ 60 Traitements PCV suivi de RT RT seule Critère principal : SG D’après Cairncross G et al. J Clin Oncol 2012 actualisé

Essai de phase III RTOG 9402 (3) Caractéristiques initiales (n = 291) PCV + RT (n = 148) RT (n = 143) Âge (années), n Médiane Extrêmes 43 18-75 19-76 Âge (années), n (%) < 50 ≥ 50 102 (69) 46 (31) 99 (69) 44 (31) Sexe, n (%) Homme Femme 90 (61) 58 (39) 84 (59) 59 (41) Statut neurologique, n (%) Pas de symptômes Symptômes mineurs Modérés (actifs) Modérés (non actifs) Non connu 47 (32) 73 (49) 17 (12) 11 (7) 0 (0) 47 (33) 69 (48) 12 (8) 14 (10) 1 (1) KPS, n (%) 60-70 80-100 15 (10) 133 (90) 128 (90) PCV + RT (n = 148) RT (n = 143) Chirurgie, n (%) Résection totale Chirurgie partielle Biopsie seule Non connu 40 (27) 85 (57) 21 (14) 2 (1) 53 (37) 75 (52) 14 (10) 1 (1) Type de tumeur, n (%) AO AOA (oligodendrogliome dominant) AOA (aucun élément dominant) AOA (astrocytome dominant) 77 (52) 28 (19) 24 (16) 19 (13) 73 (51) 37 (26) 15 (11) 18 (13) Grade tumoral, n (%) Modéremment anaplasique Fortement anaplasique 80 (54) 68 (46) 81 (57) 62 (43) D’après Cairncross G et al. J Clin Oncol 2012 actualisé

Essai de phase III RTOG 9402 (4) Résultats sur la survie sans progression et la survie globale (critère principal) Échec Total PCV + RT 107 148 RT 127 143 Échec Total PCV + RT 96 148 RT 113 143 HR = 0,68 ; IC95 : 0,53-0,88 ; p = 0,003 HR = 0,79 ; IC95 : 0,60-1,04 ; p = 0,1 Patients à risque (n) PCV + RT 148 83 59 49 40 33 22 RT 143 65 43 27 17 11 8 Patients à risque (n) PCV + RT 148 103 75 61 50 42 26 RT 143 104 77 57 36 20 16 D’après Cairncross G et al. J Clin Oncol 2012 actualisé

Essai de phase III RTOG 9402 (5) Spécificités des tumeurs avec codélétion 1p/19q Analyse du statut 1p/19q chez 91 % des patients Délétion 1p : 54 % Délétion 19q : 63 % Codélétion 1p/19q : 48 % Bras RT Bras PCV + RT Échec Total Codélétion 1p/19q 47 67 Une seule ou aucune 53 61 Échec Total Codélétion 1p/19q 28 59 Une seule ou aucune 58 76 HR = 0,40 ; IC95 : 0,27-0,60 ; p < 0,001 HR = 0,36 ; IC95 : 0,23-0,57 ; p < 0,001 Patients à risque (n) 67 58 52 40 26 15 13 61 36 20 12 8 4 2 Patients à risque (n) 59 53 43 37 32 27 18 76 41 28 22 17 14 7 le statut 1p/19q, un rôle pronostique dans les 2 groupes de traitement (SG et SSP) D’après Cairncross G et al. J Clin Oncol 2012 actualisé

Essai de phase III RTOG 9402 (6) Survie globale et survie sans progression en fonction du statut 1p/19q : patients avec codélétion 1p/19q Échec Total PCV + RT 28 59 RT 47 67 Échec Total PCV + RT 33 59 RT 56 67 HR = 0,59 ; IC95 : 0,37-0,95 ; p = 0,03 HR = 0,47 ; IC95 : 0,30-0,72 ; p < 0,001 Patients à risque (n) PCV + RT 59 53 43 37 32 27 18 RT 67 58 52 40 26 15 13 Patients à risque (n) PCV + RT 59 46 36 32 27 22 15 RT 67 38 30 19 12 8 6 D’après Cairncross G et al. J Clin Oncol 2012 actualisé

Essai de phase III RTOG 9402 (7) Survie globale et survie sans progression en fonction du statut 1p/19q : patients sans codélétion 1p/19q Échec Total PCV + RT 63 76 RT 57 61 Échec Total PCV + RT 58 76 RT 53 61 HR = 0,81 ; IC95 : 0,56-1,16 ; p = 0,24 HR = 0,85 ; IC95 : 0,58-1,23 ; p = 0,39 Patients à risque (n) PCV + RT 76 32 20 15 12 10 6 RT 61 21 10 6 4 3 2 Patients à risque (n) PCV + RT 76 41 28 22 17 14 7 RT 61 36 20 12 8 4 2 D’après Cairncross G et al. J Clin Oncol 2012 actualisé

Essai de phase III RTOG 9402 (8) Traitements administrés au moment de la progression PCV + RT RT p Population globale (%) Seconde chirurgie Nouvelle CT 43 41 56 79 NS < 0,001 Population avec codélétion 1p/19q (%) 57 54 81 0,04 Malgré un traitement plus intensif à la progression chez les patients avec codélétion 1p/19q, les résultats de survie sont moindres dans le groupe RT seule D’après Cairncross G et al. J Clin Oncol 2012 actualisé

Essai de phase III RTOG 9402 (9) Conclusion Étude de phase III, menée auprès de 291 patients atteints d’un oligodendrogliome ou d’un oligoastrocytome anaplasique, qui montre l’intérêt d’associer une CT par PCV en néo-adjuvant à la RT chez les patients porteurs d’une codélétion 1p/19q SG : 14,7 versus 7,3 ans SSP : 8,4 ans versus 2,9 ans Aucun bénéfice significatif en l’absence de codélétion 1p/19q D’après Cairncross G et al. J Clin Oncol 2012 actualisé

Abréviations CT : chimiothérapie EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer HTA : hypertension artérielle ITT : intention de traiter MGMT : MethylGuanine-DNA MethylTransferase MMSA : Mini-Mental State Examination PS : Performance Status RCT : radiochimiothérapie RPA : Recursive Partitioning Analysis RT : radiothérapie RTOG : Radiation Therapy Oncology Group SG : survie globale SSP : survie sans progression VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor