Traitement en doses répétées

Modèle Monocompartimental Voie IVbolus

Principe d’additivité des concentrations La concentration observée après plusieurs administrations est la somme des concentrations résultant de chacune des administrations

Exemple : Dose = 100 mg/24 h ; ke = 0,03 ; Vd = 75 L t1/2 = 23 h Cmax1 Cmin1 Cmax2 Cmin2 Cmaxss Cminss D

Calcul du facteur d’accumulation : Vd Cmax1 = Cmax2 = + e-keτ Cmax3 = + e-keτ + e-ke2τ D Vd D Vd D Vd D Vd D Vd

Cmaxn = (1 + e-keτ + e-ke2τ + … + e-nkeτ) D Vd Cmaxn = (1 + e-keτ + e-ke2τ + … + e-nkeτ) Si S = 1 + e-keτ + e-ke2τ + … + e-nkeτ (1) e-keτ. S = e-keτ + e-ke2τ + … + e-nkeτ (2) (1) – (2)  S.(1- e-keτ ) = 1 - e-nkeτ  S =  après la nième dose : Cmaxn = 1 - e-nkeτ 1 - e-keτ D Vd 1 - e-nkeτ 1 - e-keτ  après la nième dose : Cminn = Cmaxn e-keτ

Quelque soit le temps t après la nième dose C(t) = D Vd 1 - e-nkeτ 1 - e-keτ e-ket n →   1-e-nkeτ → 1 C(t) = D Vd 1 1 - e-keτ e-ket 1 1 - e-keτ = Facteur d’accumulation

À l’état d’équilibre D e-ket C(t)ss = Vd 1 - e-keτ 1 D Cmaxss = Cminss = D e-ket C(t)ss = Vd 1 - e-keτ

Calcul du Vd Rappel : en dose unique Vd = Dose/C0 En doses répétées : Cmaxss – Cminss

Calcul d’une posologie pour obtenir une concentration cible à l’état d’équilibre Dose D1  Cminss1 Quelle dose D2 pour obtenir Cminss2 cible ? D1 Vd e-keτ 1 - e-keτ Cminss1 = D2 Vd e-keτ 1 - e-keτ Cminss2 = Cminss1 Cminss2 = D1 D2  D2 = D1

Exemple Dose = 100 mg ; τ = 24 h Cmax1 = 1,33 mg/L Cmin1 = 0,65 mg/L Quelles seront les valeurs de Cmax et Cmin à l’état d’équilibre?

Ln(Cmax1) – ln(Cmin1) τ Ln(1,33) – ln(0,65) 24 ke = = ke = 0,03 h-1 Cmaxss = Cmax1/(1-e-keτ) = 1,33/(1-e-ke.24) = 2,59 mg/L Cminss = Cmin1/ (1-e-keτ) = 0,65/ (1-e-ke.24) = 1,34 mg/L

Quelle dose faut-il administrer chez ce patient pour atteindre la Cminss cible de 2 mg/L? = D1 D2  D2 = D1 2 = 100 1,34 = 150 mg

Une adaptation de posologie dans le but d’obtenir une Css cible ne nécessite la mesure que d’une concentration plasmatique à condition que le patient se trouve à l’état d’équilibre n’est valable que si la PK est linéaire et τ non modifié

Modèle Monocomparimental Perfusion intermittente

Exemple : 100 mg administrés en 1h toutes les 8h; ke = 0,1h-1 Vd = 16L Cmin1 Cmax1 Cmin2 Cmax2 Cmaxss Cminss τ

Après la première dose R0 (1-e-ke.tinf) Cmax1 = ke.Vd C(t) = Cmax.e-ke.(t-tinf) (tinf < t < τ) Cmin1 = Cmax1.e-ke.(τ-tinf) tinf : durée de la perfusion τ : intervalle de temps entre 2 perfusions

Après N perfusions (N.τ ≤ 6t1/2) (1-e-ke.N.τ) (1-e-ke.τ) CmaxN = Cmax1 C(t) = CmaxN.e-ke.(t-tinf) tinf < t < τ CminN = CmaxN.e-ke.(τ-tinf)

À l’état d’équilibre (N.τ ≥ 6t1/2) Cmax1 (1-e-ke.τ) Cmaxss = C(t)ss = Cmaxss.e-ke.(t-tinf) tinf < t < τ Cminss = Cmaxss.e-ke.(τ-tinf)

Adapter R0 pour obtenir une C(t) Cible à l’état d’équilibre Pour R01  C(t)1 à l’état d’équilibre est égal à : R01 ke.Vd (1-e-ke.tinf) e-ke.t (1-e-ke.τ) C(t)1 = Si la valeur cible est C(t)2  correspond à R02 R02 ke.Vd (1-e-ke.tinf) e-ke.t (1-e-ke.τ) C(t)2 =

Soit : C(t)2 C(t)1 = R02 R01  R02 = L’adaptation de posologie pour obtenir une concentration cible à l’état d’équilibre et à un temps donné entre 2 administrations ne nécessite la mesure que d’une seule concentration plasmatique à condition qu’elle soit réalisée à l’état d’équilibre et au même temps entre 2 administrations (τ identique)

Calcul du Vd : Cmin1 et Cmax1 mesurées lnCmax1 – lnCmin1 τ - tinf ke = Or : Cmax1 = R0 ke.Vd (1-e-ke.tinf)  Vd = R0 ke.Cmax1 (1-e-ke.tinf)

Calcul du Vd : cas général tCmin1’- tCmin1 = Durée de la perfusion = tinf Cmin1’ = Concentration que l’on aurait observée à t = (τ + tinf) s’il n’y avait pas eu de 2ème perfusion Cmin1 Cmin1’ Cmax1 Cmax2

Calcul du Vd (1-e-ke.tinf) R0 Cmax2 = Cmin1.e-ke.tinf + Ke.Vd Ce qui est apporté par la perfusion R0 (1-e-ke.tinf) Cmax2 = Cmin1.e-ke.tinf + Ke.Vd Ce qui reste de la 1ère perfusion à la fin de la 2ème

Calcul du Vd τ - tinf R0.(1-e-ke.tinf) Vd = ke.(Cmax2 - Cmin1.e-ke.tinf) lnCmaxss – lnCminss τ - tinf ke = À l’état d’équilibre, sachant que : Vd = R0.(1-e-ke.tinf) ke.(Cmaxss- Cminss.e-ke.tinf)

Exemple Une patiente reçoit 1 g de vancomycine en perfusion de 1h toutes les 12h. À l’état d’équilibre la concentration juste avant la perf (Cminss) = 15 mg/L et la concentration 30 min après la fin de la perf (Cmaxss) = 35 mg/L. Calculer la posologie nécessaire pour avoir Cmaxss = 30 mg/L et Cminss = 7,5 mg/L.

Solution (1) Calcul de ke : ke = (ln35 – ln15)/(12-1,5) = 0,0807h-1  t1/2 = 8,6 h Calcul de τ 7,5 = 30.e-0,0807.(τ-1,5)  τ = [(ln30-ln7,5)/0,0807] + 1,5 = 18,6 h # 19 h

Solution (2) Calcul du Vd 1000.(1-e-0,0807x1) = 45 L Vd = Calcul de R0 45 = R0.(1-e-0,0807x1) 0,0807.(30- 7,5.e-0,0807x1)  R0 = 1081 mg/h # 1000 mg/h pendant 1h/19h

Modèle Monocompartimental Voie orale

Rappel En dose unique : F.D.ka (e-ke.t – e-ka.t) C(t) = Vd.(ka-ke) F : Biodisponibilité D : Dose ka : Constante d’absorption ke : Constante de vitesse d’élimination Vd : Volume de distribution

Après N Doses : À l’état d’équilibre : [ ] [ ] F.D.ka 1-e-Nke.t CN(t) = F.D.ka Vd.(ka-ke) [ 1-e-Nke.t 1-e-ke.τ 1-e-Nka.t 1-e-ka.τ - ] e-ka.t e-ke.t À l’état d’équilibre : Css(t) = F.D.ka Vd.(ka-ke) [ e-ke.t 1-e-ke.τ e-ka.t 1-e-ka.τ - ]

Ajustement de posologie à l’état d’équilibre Si D1  Css(t)1 et la valeur cible est Css(t)2 La Dose D2 nécessaire pour obtenir Css(t)2 est : D2 = D1 Css(t)2 Css(t)1 si la PK est linéaire et τ non modifié

Estimation du Vd: Problème lié à la voie orale Impossibilité d’estimer 3 paramètres pharmacocinétiques (ka, ke, Vd) à partir de 1 ou 2 concentrations plasmatiques  le modèle doit être simplifié  le nombre de paramètres doit être réduit

Simplification du modèle Si ka >> ke # 0 Css(t) = F.D.ka Vd.(ka-ke) [ e-ke.t 1-e-ke.τ e-ka.t 1-e-ka.τ - ] # ka Soit : Css(t) = D Vd/F [ e-ke.t 1-e-ke.τ ]  Modèle IV bolus

Calcul du Vd (suite) Vd = Dose Cmaxss – Cminss

Modèle Bicompartimental

Ex: IV bolus en doses répétées

Rappels IV bolus dose unique C(t) = C1.e-λ1.t + C2.e-λ2.t f1.D.e-λ1t CL/λ1 f2.D.e-λ2t CL/λ2 + = C1/λ1 C1/λ1 + C2/λ2  Fraction de la dose éliminée au cours de la phase de distribution Avec f1 = C2/λ2 C1/λ1 + C2/λ2  Fraction de la dose éliminée au cours de la phase d’élimination Et f2 =

Rappels IV bolus(2) [ ] Dose.(k21 – λ1) V1.(λ2 – λ1) Dose.(k21 – λ2) C1 = C2 = D’où : C(t) = Dose [ (k21 – λ1) V1.(λ2 – λ1) e-λ1.t + (k21 – λ2) V1.(λ1 – λ2) e-λ2.t ]

IV bolus à l’état d’équilibre [ (k21 – λ1) V1.(λ2 – λ1) e-λ1.t (1-e-λ1.τ) (k21 – λ2) e-λ2.t ] Css(t) = Dose + V1.(λ1 – λ2) (1-e-λ2.τ) = constante si τ constant et PK linéaire

C(t) = B1.e-λ1.t + B2.e-λ2.t + B3.e-ka.t Voie Orale dose Unique C(t) = B1.e-λ1.t + B2.e-λ2.t + B3.e-ka.t B1 = ka.F.D.(k21-λ1) V1.(λ2-λ1).(ka-λ1) Avec : B2 = ka.F.D.(k21-λ2) V1.(λ1-λ2).(ka-λ2) B3 = ka.F.D.(k21-ka) V1.(λ1-ka).(λ2-ka) < 0

Voie Orale à l’état d’équilibre B1.e-λ1.t B2.e-λ2.t B3.e-ka.t 1-e-λ1.τ 1-e-λ2.τ 1-e-ka.τ + Css(t) =

Ajustement de posologie à l’état d’équilibre Si D1  Css(t)1 Concentration cible à t = Css(t)2 Alors la Dose D2  Css(t)2 : D2 = D1 Css(t)2 Css(t)1  Si la PK est linéaire et τ constant

Estimation de la demi-vie d’élimination t1/2 = ln2/λ2 (cas général) Si f1 > f2  t1/2 pertinente = ln2/λ1 Nécessite la mesure de 2 concentrations : - dans la phase d’élimination si f1 << f2 - dans la phase de distribution si f1 >>f2

Voie Orale Simplification au modèle IVbolus si : ka >> λ2 (si f1 << f2) Ou ka >> λ1 (si f1 >> f2)

Estimation du Vd  simplification du modèle Si f1 >> f2  C(t) = C1.e-λ1.t Si f2 >> f1  C(t) = C2.e-λ2.t  Se rapporter au modèle Monocompartimental Si non simplifiable  approche bayesienne

PK NON LINEAIRE

Types de non-linéarité Dose-dépendante : les valeurs des paramètres PK changent avec la dose Temps-dépendante : pour une même dose, les valeurs des paramètres PK changent avec le temps écoulé depuis le début du traitement

Non linéarité dose-dépendante Concentration Saturation de l’élimination Saturation de l’absorption PK linéaire Dose

En théorie Log C C temps

Modèle monocompartimental : élimination saturable dQ/dt = -CL.C avec dQ/dt en mg/h, CL en L/h, et C en mg/L dC dt CL V = - C Or Q = C.V  CL = Vm Km + C Avec Vm en mg/h et Km en mg/L Clairance intrinsèque CLi = lim CL = C  0 Vm Km CL C CLi

Modèle monocompartimental : élimination saturable dC = - 1 V Vm.C Km + C dt Lorsque C << Km  dC/dt = - 1 V Vm.C Km = proportionnel à C : Ordre 1 Lorsque C >> Km  dC/dt = - Vm V = Constante : Ordre 0

C >> Km C << Km

Exemple : perfusion continue Km = 50 mg/L, Vm = 200 mg/h, Vd = 50 L R = 25 mg/h  C240 = 7.14 mg/L R = 50 mg/h  C240 = 17 mg/L (Rc/Rd = 1.19) R = 100 mg/h  C240 = 50 mg/L (Rc/Rd = 1.47) R = 250 mg/h  C240 = 444 mg/L (Rc/Rd = 3.52) R = 500 mg/h  C240 = 2141 mg/L (Rc/Rd = 2.4) 500 mg/h 250 mg/h 100 mg/h 50 mg/h 25 mg/h

Voie Orale

Détermination Vmax et Km chez les patients Administrer au moins 2 régimes posologiques différents (= R) Mesurer les concentrations à l’état d’équilibre pour chaque posologie À l’état d’équilibre Déterminer la relation

Représenter Css en fonction de Css/R Pente = Vmax Css/R Km

N’est valable que si Css < Km Exemple Perfusion continue R = 25 mg/h  Css = 7.14 mg/L  Css/R = 0.286 L/h R = 50 mg/h  Css = 17 mg/L  Css/R = 0.340 L/h R = 100 mg/h  Css = 50 mg/L  Css/R = 0.500 L/h R = 201 x Css/R – 51  Vmax = 201 mg/h, Km = 51 mg/L Si voie orale : exprimer R et Vmax en mg/j (Km et Css en mg/L) N’est valable que si Css < Km