Développement clinique et modalités d’utilisation des médicaments en néonatologie Chantal Le Guellec - CHRU de TOURS Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Médicaments en pédiatrie Prescriptions hors AMM (France) - soins intensifs 90% - hôpital 67% - ambulatoire 35% hors AMM ? - sans AMM pédiatrique - en dehors de l’AMM vis à vis de l’indication, la dose, l’âge, la voie d’administration Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Problèmes de l’évaluation pharmacologique en néonatologie Pathologies existant aussi chez l ’adulte Sous-groupe faiblement représenté peu intéressant pour l’industrie pharmaceutique Études pharmacologiques difficiles Études pharmacocinétiques (prélèvements sanguins) Études d’efficacité/tolérance (effectifs faibles) Pathologies spécifiques au nouveau-né / prématuré Recherche académique > recherche industrielle Nouveau règlement européen Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Particularités pédiatriques pour l’obtention de l ’AMM Données de sécurité Problème d’effectif pour les effets indésirables rares Toxicité particulière organes cibles Données d’efficacité Problème d’évaluation (ex. douleur) Problème d’effectif pour les essais comparatifs Données pharmacocinétiques : posologie ? Difficultés techniques, éthiques et pratiques Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Caractéristique physiologique essentielle = immaturité Processus physiologiques immatures: Conséquences sur la pharmacocinétique Conséquences sur la réponse thérapeutique Conséquences sur les effets indésirables Maturation des organes et des fonctions Toxicité sélective : contre-indications Adaptation progressive des traitements (indications, posologie) Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Caractéristique physiologique essentielle = immaturité Pathologies spécifiques liées à l’immaturité: Apnée néonatale Maladies des membranes hyalines Persistance du canal artériel Entérocolite ulcéro-nécrosante etc, Recherche clinique active mais encore insuffisante Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

AMM en néonatologie Indication pédiatrique Rapport bénéfice/risque favorable Ex : antalgiques, antibiotiques, surfactant pulmonaire Contre-indication pédiatrique Toxicité sélective : cyclines, fluoroquinolones Pharmacocinétique limitante : cisapride, chloramphénicol Sensibilité particulière : anti-histaminiques, vasoconstricteurs, cisapride Détermination de la posologie Choix de la posologie initiale pour les essais cliniques Études pharmacocinétiques complémentaires indispensables Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Établissement du schéma posologique Niveau 1 : Détermination de la posologie « standard » Utilisation des données de l’adulte comme point de départ Prise en compte des différences pharmacocinétiques attendues ou études pharmacocinétiques ad hoc Méthodes bayésiennes séquentielles (sans PK) Niveau 2 : Adaptation individuelle de posologie Médicaments à marge thérapeutique étroite Dosage sanguin du médicament sauf si moyen direct de suivi de l’effet Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Pharmacocinétique et choix de la posologie Dose CL=150 CL=50 AUC Pharmacocinétique Pharmacodynamie Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Variabilité pharmacocinétique Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Choix de la posologie initiale Objectif : Atteindre le même niveau de concentrations que chez l ’adulte Choisir : forme galénique, dose et intervalle d’administration Normalisation de la dose totale poids (mg/kg) surface corporelle (mg/m2) allométrie (mg/kg3/4) Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Doses d’entretien selon le modèle allométrique Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Limites d ’application Principe de calcul acceptable si marge thérapeutique large En pratique, posologie en mg/kg (donc différences ) Si marge thérapeutique étroite, nécessité de concentration ciblée précisément Exemple Nétromycine : Adulte : 4 à 6 mg/kg/j en 3 inj (soit 1.5 à 2 mg/kg/inj) N-né (terme et prématuré) : 6 à 7.5 mg/kg/j en 2 inj (soit 3 à 3.75 mg/kg/administration) Dose totale = 1/16 dose adulte (21 vs 350 mg) mais répartition différente Considérer surtout les modifications attendues de la pharmacocinétique vis-à-vis d’un paramètre donné Volume de distribution constante d’élimination Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Rappel des principales modifications PK Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Variations physiologiques de la composition corporelle Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Conséquence pharmacocinétique : modification de Vd Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Maturation du métabolisme hépatique Maturité initiale et vitesse de maturation très différentes selon âge gestationnel selon système enzymatique selon isoformes d’une même enzyme Profils possibles Augmentation brutale 15è j de vie Augmentation progressive sur plusieurs mois Augmentation progressive jusqu’à puberté Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Conséquences pharmacocinétiques Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Particularités de l’élimination rénale en pédiatrie Naissance : FG = 20-30% valeurs adulte (mL/min/1.73 m2) 1 semaine : Augmentation très rapide (+ 50%) FG et débit sanguin 3 semaines : FG = 50-60% valeurs adulte (mL/min/1.73 m2) 3 à 6 mois : Valeurs adulte Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Problème = quantifier les différences Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Méthodologie des études pharmacocinétiques Pharmacocinétique conventionnelle Peu de sujets Prélèvements sanguins nombreux Groupe homogène Pharmacocinétique de population Nombreux sujets Peu de prélèvements sanguins Étude des covariables = facteurs individuels tels que âge Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Pharmacocinétique conventionnelle x x x Concentration x x x x x x x Temps Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Pharmacocinétique de population x x plusieurs individus x Concentration x x x x x x Temps Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Analyse des covariables Clairance de la créatinine Clairance du médicament Θ1 Θ2 âge Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Pharmacocinétique de population du cisapride Étude chez 49 nouveau-nés Age: 24 à 42 SA Confirme la posologie en mg/kg Pas d’influence d’autres caractéristiques individuelles Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Pharmacocinétique conventionnelle Pharmacocinétique âge-dépendante, après prise en compte du poids Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Application à la détermination de la posologie Posologie a priori: Basée sur les caractéristiques pharmacocinétiques Dose et intervalle d’administration pour concentrations identiques à l’adulte Peut varier avec l’âge et donc nécessité de ré-adapter Ex. cisapride: dose réduite 0.2 mg/kg x 4 en période néonatale puis possibilité d ’augmenter Possible seulement si effets similaires adulte vs nouveau-né Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Clairance zidovudine (AZT) nouveau-nés et prématurés CL de ref N-né à terme Voies IV et PO Prématurés > 30 SA vs CL nouveau-né à terme Prématurés < 30 SA vs CL nouveau-né à terme Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Proposition de posologie de l ’AZT en néonatologie Nouveau-nés à terme: 2 mg/kg / 6h Prématurés : 1.5 mg/kg (IV) ou 2 mg/kg (PO) / 12h jusqu’à 14 jours de vie (> 30 SA) ou jusqu ’à 30 jours de vie (< 30 SA) puis 2 mg/kg / 8h jusqu’à 6 semaines de vie Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Posologie de caféine selon âge gestationnel et âge post-natal Maturation linéaire in utero, exponentielle après la naissance Conséquences pharmacologiques (apnée du Nouveau-né): Dose initiale selon AG (prématuré / non) Intervalles d ’administration selon APN < 1 mois 24h 1-2 mois 12h > 2 mois 8h Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Synthèse de quelques études Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Justification du suivi thérapeutique Posologie a priori pas toujours très précise Important pour les médicaments à marge thérapeutique étroite Variabilité résiduelle : différence entre concentration prédites et concentrations réelles Suivi thérapeutique pharmacologique: Prescription initiale a priori mesure des concentrations réellement obtenues réajustement de la posologie Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Exemple de la caféine * Apnées idiopathiques du prématuré. * Utilisation du citrate de caféine (stimulant central et respiratoire). * Dose de charge de 20 mg/kg. * Doses d’entretien de 5 mg/kg/jour. * Contrôle régulier de la caféinémie (variabilité interindividuelle). * Intervalle thérapeutique de 10 à 20 mg/L. Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Adaptation de posologie * Recommandations posologiques (Pons et al.) : * jusqu’à 1 mois d’âge post-natal (APN) 1 administration quotidienne. *à partir d’1 mois d’APN 2 administrations quotidiennes espacées de 12 heures. * Adaptation sur la base des concentrations mesurées chaque semaine Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Résultats Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Schéma posologique à 1 administration/jour Moyenne : 15,22 ± 3,73 mg/L (251caféinémies). 215 dans l’IT et 36 hors de l’IT. Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Schéma posologique à 2 administrations/jour Moyenne: 15,84 ± 4,56 mg/L (94 caféinémies). 77 dans l’IT et 17 hors de l’IT. Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Conclusion Bon maintien des caféinémies dans l’IT. Pas de différence significative entre les deux schémas d’administration. Passage de 1 à 2 administrations quotidiennes à 1 mois d’APN et adaptation de posologie permettent un traitement bien adapté. Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Principe de l’estimation bayésienne pour les adaptations très précises Covariable(s) individuelle(s) Concentration(s) mesurée(s) Modèle PK-POP Paramètres moyens Variabilité Covariables Paramètres individuels a priori Paramètres individuels a posteriori Simulation des concentrations Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Adaptation bayésienne des aminosides Ex: Gentamicine (aminosides) Élimination rénale exclusive (FG) Infection systémique adulte : 3 mg/kg/j en 2 à 3 administrations Pic = efficacité Concentration résiduelle = néphrotoxicité, ototoxicité Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Adulte 3 mg/kg/j en 2 injections Femme 40 ans, 55 kg, CLcr 107 mL/mn; 80 mg x 2 Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Posologie adaptée Bébé prématuré (32 SA), 1 semaine de vie, 2.3 kg  3.5 mg x 2  7 mg x 1 (3 mg/kg/j) (6 mg/kg/j) Bébé prématuré (32 SA), 1 semaine de vie, 2.3 kg Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Conclusion : posologie en pédiatrie Établie sur la base des modifications liées à l ’âge ou à la maturation (indication pédiatrique): Études pharmacocinétiques ad hoc par tranches d ’âge Extrapolation à partir des données de l’adulte et des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament puis validée en clinique Fixée a priori puis adaptée individuellement sur la base de la réponse ou des concentrations mesurées Suivi thérapeutique Indéterminée (pas d’indication pédiatrique) Si indication, extrapoler en tenant compte des propriétés pharmacologiques Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Hypothèse a priori: relation « concentration-effets » similaire Dépression respiratoire avec opiacés Plus fréquente chez nouveau-nés < 3 mois Courbe « PCO2 - concentration » non différente entre 2 et 570 j de vie = Clairance plus faible chez nouveau-né Tolérance du fentanyl Meilleure chez le nouveau-né = Augmentation du volume de distribution Troubles du rythme avec cisapride Plus fréquents en néonatologie Concentrations élevées par diminution de clairance ET sensibilité canaux K+ supérieure chez animaux nouveau-nés Médicament retiré du marché Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06

Suivi des effets des médicaments utilisés en néonatologie Posologie définie  Indications thérapeutiques Suivi au long cours d’enfants exposés indispensable Corticoïdes et maturation pulmonaire AINS et fermeture du canal artériel Poursuivre l’évaluation !! Effectifs limités Master Recherche Pharmacologie pédiatrique - année 2005-06