Lise Lelandais, Réanimation Médicale CHU Rouen 4 décembre 2014 MAT et grossesse Lise Lelandais, Réanimation Médicale CHU Rouen 4 décembre 2014

Cas de Mme V. Femme, 34 ans ATCD : Tabagisme actif 15 PA 2 IVG Déroulement de la grossesse : Grossesse gémellaire bi-choriale bi-amniotique Pas de complications (pas d’HTA, pas de protéinurie) Accouchement par césarienne à 39 SA : 2 bébés en bonne santé. En post-partum : Hémorragie de la délivrance Reprise chirurgicale : ligature des artères utérines. Transfusion 10 CGR, 12 PFC, 1 CPA.

Suite de l’histoire Transfert en réanimation médicale. A J1 post-partum (soins continus) : NFS : anémie (Hb : 8,5 g/dl), thrombopénie (Pl : 63G/L) Apparition d’une insuffisance rénale : créatinine 145 µmol/L ; TDM AP non injecté : absence d’obstacle sur les voies urinaires, pas d’hémorragie. A J2 post-partum : Cliniquement : syndrome oedémateux, TA normale, absence d’atteinte neurologique. Majoration de l’anémie (Hb 7,5 g/dl), de la thrombopénie(Pl 35 G/L) Hémolyse mécanique : LDH 3449 ; haptoglobine <0,2, schizocytes +. Progression de l’insuffisance rénale (créatinine 326 µmol/L, oligo-anurie) Apparition d’une cytolyse (ALAT 113) sans cholestase. Suspicion de microangiopathie thrombotique. Transfert en réanimation médicale.

Prise en charge initiale Hypothèses diagnostiques : PE sévère / HELLP syndrome PTT / SHU atypique Réalisation du bilan étiologique de MAT. Traitement initial : Échanges plasmatiques 60 mL/kg quotidiens Hémodialyse intermittente

Résultats du bilan étiologique de MAT Activité ADAMTS13 avant PFC : normal. Complément : C3 : 0,76 g/L (diminué) C4 : 0,17 g/L. Bilan auto-immun FAN nég ANCA nég Recherche SAPL (Ac antiβ2GP1, Ac anti-phospholipides, Ac anti- phophatidyl-éthinyl ) neg. Bilan infectieux : Sérologies hépatite A, B, C, CMV, EBV, VIH, légionelle, Mycoplasme, Chlamydiae, ASLO, ASDO, salmonelle : non en faveur d’une infection récente. Élimine PTT En faveur SHU atypique Élimine cause secondaire de MAT

Ponction biopsie rénale MAT artériolo-glomérulaire sévère et récente Obstruction artériolaire Boucle capillaire engorgées d’hématies Réaction épithéliale Thrombus fibrinoïde

Ponction biopsie rénale Nécrose tubulaire

Confirme le diagnostic de SHU atypique.

Traitement du SHU atypique de Mme V. Résistance aux échanges plasmatiques : Pl 77G/L après 5 EP. Eculizumab : 900 mg/semaine pendant 4 semaines Puis 1200 mg/2 semaines Evolution sous traitement Normalisation de l’Hb et Pl, disparition des stigmates d’hémolyse ; Récupération rénale (sevrage de la dialyse, créatinine à 140 µmol/L).

Cause du SHUa de Mme V. ? Mutation responsable d’une dysrégulation de la voie alterne du complément? Pas de prélèvement sanguin fait avant perfusion de PFC : Concentrations plasmatiques du CFH, CFI et CFB Ac anti-CFH : négatifs. MCP (CD46, expression à la surface des leucocytes) : diminuée. Nécessité de contrôler à distance les dosages de protéines du complément +/- analyse génétique (Recherche de mutation de CFH, CFI, MCP, CFB, C3).

Difficulté diagnostique d’une MAT survenant pendant la grossesse MAT de la grossesse Eliminer : SCAPL CIVD HTA maligne Contexte connu de MAT ? Contexte familial ATCD personnel de MAT PE-HELLP / PTT / SHUa ?

Causes différentes de MAT selon le délai de Causes différentes de MAT selon le délai de survenue par rapport au terme 80% 20% PE/HELLP sd 12% 55% 33% PTT SHU atypique Fakhouri et al. Clin J Am Soc Nephrol, Vol 7 Dec 2012

MAT et grossesse : épidémiologie Grossesse = facteur déclenchant fréquent (10-30%). McMinn J et al J Clin Apher 2001

PTT de la grossesse Corré et al., hémato-immunologie, Mars 2014. 1/25000 à 1/198000 grossesses. 10-30% des PTT surviennent pendant la grossesse. Déficit en ADAMTS13 : Activité ADAMTS13 effondrée <10%. Favorisé par les variations habituelles retrouvées durant la grossesse de ADAMTS13 et vWF. Corré et al., hémato-immunologie, Mars 2014. Mannucci P M et al. Blood 2001;98:2730-2735

PTT de la grossesse Héréditaire Acquis syndrome d’Upshaw-Schulman (USS) 25% des cas (vs 5% des PTT) PTT, à la 1ère grossesse dans 100% des cas. Récidive systématique. Acquis Ac anti-ADAMTS13 75% des cas Récidive non systématique. Surreprésentation des PTT héréditaires. Pour tout PTT de la grossesse, recherche à distance d’une mutation d’ADAMTS 13 : implication sur d’éventuelles futures grossesses !

Traitement du PTT de la grossesse Proposition thérapeutique PNDS (Agnès Veyradier, Yahsou Delmas, Lionel Galicier, Paul Coppo). Echanges plasmatiques. Corticoïdes 1mg/kg/j associés si Ac anti- ADAMTS13 (75% des cas). Traitement de 2nde intention (inefficacité des EP): Rituximab. Pendant/après la grossesse ?

SHU atypique et grossesse Patients with P-aHUS (n = 21) Patients with aHUS Not Related to Pregnancy (n = 35) P Age at aHUS onset (years) 26 ± 5 33 ± 12 P < 0.05 Number of pregnancies 2 ± 0.8 2.3 ± 1.5 NS Number of patients reaching ESRD <6 months after the first aHUS episode 11 (52%) 20 (57%) Number of patients with aHUS relapses 3 (14%) 4 (11%) Number of patients reaching ESRD at last follow-up 16 (76%) 26 (74%) Number of patients with complement abnormality 18 (86%)     CFH 10 (48%) 14 (40%)     CFI 6 (17%)     MCP 1 (5%) 3 (8.5%)     C3 2 (9.5%) 1 (3%)     FB 0 (0%) 2 (5.5%) More than one mutation 1 Survient surtout durant le post-partum Grossesse = facteur déclenchant (trigger). Facteurs de risque génétiques : dérégulation de la voie alterne du complément mutations CFH, CFI, MCP, C3, FB Pronostic rénal : 50% d’évolution vers IRCT au 1er épisode ; 75% d’évolution vers IRCT durant le suivi. Fakhouri et al., JASN, Jan 2010

Traitement 1ère ligne : échanges plasmatiques 80% résistance aux échanges plasmatiques (thrombopénie malgré 5 EP) 2ème ligne : Eculizumab Anticorps anti-C5 monoclonal humanisé. Schéma : Induction : 900 mg par semaine pendant 4 semaines. Entretien : 1200mg toutes les 2 semaines.

Pré-éclampsie/HELLP syndrome Définition : Pré-éclampsie = HTA gravidique (TAS >140 mmHg et/ou TAD>90mmHg après 20 SA et disparaissant avant 6ème sem post-partum) + protéinurie >0,3g/j. Pré-éclampsie : 2-5% des grossesses. HELLP sd complique 5% des pré-éclampsies. HELLP sd = cytolyse hépatique + thrombopénie + anémie hémolytique. Insuffisance rénale aigue 3-15% des cas de HELLP sd (Fakhouri et al., Clin J Am Soc Nephrol Dec 2012). Evolution le plus souvent favorable (moins de 10% d’évolution vers IRC). Résolutif après délivrance.

Différencier HELLP et autres causes de MAT HELLP sd PTT/SHUa Fréquence +++ Délivrance Rare (2 à 10 cas par million d’habitants et par an). Echanges plasmatiques Urgence !!! (mauvais pronostic en l’absence de traitement)

Soupçonner PTT devant tout HELLP atypique Pendant la grossesse : 1er ou 2ème trimestre Absence d’HTA Signes neurologiques LDH>>cytolyse : ratio LDH/ASAT>25 (Keiser et al., J Matern Fetal Neoatal Med, 2012 Jul). Cytopénies sévères : Hb<9g/dl + Pl<60G/L; Se 71%, Sp92% (F. Vendé SRLF 2007) En post partum : Aggravation malgré délivrance (non correction de la thrombopénie à J3 du post- partum). Diagnostic de certitude = dosage d’ADAMTS 13 <10% pour PTT.

MAT de la grossesse Post-partum grossesse HELLP avec atypies = suspicion de PTT HELLP typique MAT avec thrombopénie persistant à J3 Dosage d’ADAMTS 13 Débuter EP Poursuite si PTT confirmé (activité ADAMTS 13 <10%) Pas de délivrance si réponse aux EP et absence d’indication fœtale. délivrance Dosage d’ADAMTS 13 Débuter EP PBR (SHUa?) Résolution = HELLP Le mauvais pronostic du PTT et du SHU atypique en l’absence de traitement justifie de débuter les échanges plasmatiques même si incertitude diagnostique !

Cas des patientes avec ATCD de MAT et désir de grossesse

ATCD de SHU atypique SHU atypique/ mutations activatrices de la voie alterne du complément Risque différent selon la mutation CFH, C3 (20-30%)>CFI, MCP (10-15%) Pénétrance de ces mutations ? Nécessité d’un trigger ? A discuter au cas par cas Fakhouri et al., JASN, Jan 2010

Quid de l’Eculizumab pendant la grossesse ? Quelques case reports … HPN : Marasca et al., Br J Haematol, 2010 Sep. Kelly et al., Br J Haematol 2010 May. (7 patientes) Récidive de SHUa durant grossesse : Cañigral et al., Ann Hematol. 2014 Aug Ardissino et al., Obstet Gynecol 2013 Aug. Aucun effet indésirable signalé …

Femme de 26 ans mutation homozygote CFH Rechute de SHUa à 17 SA. Résistance aux EP Initiation d’un traitement par Eculizumab à 26 SA. Rémission du SHUa, bonne tolérance.

ATCD de PTT héréditaire Récidive systématique Plasmathérapie prophylactique systématique du début de la grossesse jusqu’au post- partum (schéma non standardisé). Proposition thérapeutique PNDS

ATCD de PTT acquis Récidive non systématique D’après Moatti-Cohen, hématologie, Clamart

Conclusion Difficultés diagnostiques : Diagnostic différentiel PE- HELLP (fréquent) /autre MAT (rare) ? 2 examens essentiels : dosage d’ADAMTS 13 et PBR. Importance thérapeutique : Délivrance /échanges plasmatiques ?

Merci de votre attention …

Physiopathologie du HELLP sd : similarités avec le PTT Accentuation des modifications des taux plasmatiques d’ADAMTS13 et vWF observées pendant la grossesse. Lattuada A et al Haematologica 2004.

Physiopathologie du HELLP sd : similarités avec le SHUa Plasma complement component level and molecular genetic abnormalities found in 11 patients with HELLP syndrome Fakhouri et al., Blood, Dec 2008

Le HELLP syndrome, une MAT comme les autres ? Arguments contre Arguments pour Biologie similaire : hémolyse mécanique, thrombopénie. Lésion histologiques de MAT au niveau hépatique (thrombi de fibrine). Physiopathologie : Similarités avec le PTT : cf taux plasmatiques vWF et ADAMTS13. Similarités avec le SHUa : facteur génétique responsable d’une activation de la voie alterne du complément. Lésions histologiques rénales différentes : Endothéliose glomérulaire (réduction de la lumière capillaire par hypertrophie des cellules endothéliales).

McMinn J et al J Clin Apher 2001 Mannucci P M et al. Blood 2001;98:2730-2735 McMinn J et al J Clin Apher 2001

Rappel : NFS durant la grossesse Hb > 10.5g/dL à partir du 2ème trimestre hyperleucocytose modérée à PNN thrombopénie modérée Jallades et al., revue francophone des laboratoires, Avril 2010

Rituximab et toxicité fœtale ? Flow diagram of all pregnancy related reports in the rituximab global drug safety database. Biais : associations à d’autres thérapeutiques potentiellement tératogènes, maladie sous-jacente sévère 90 Naissances : 22 prématurés 11 bébés avec anomalies hématologiques (thrombopénie, neutropénie, déplétion en Lc B) 4 infections néo-natales (hépatite à CMV, fièvre, bronchiolite, chorioamniotite) 2 malformations congénitales : clubfoot, malformation cardiaque Chakravarty E F et al. Blood 2011;117:1499-1506

CAT devant suspicion de PTT/SHUa Pendant la grossesse (HELLP avec atypies) : Dosage d’ADAMTS 13 Débuter échanges plasmatiques Poursuite si PTT confirmé (activité ADAMTS 13 <10%) Pas de délivrance si réponse aux EP et absence d’indication fœtale. En post partum = toute MAT ne répondant pas à la délivrance (persistance de la thrombopénie à J3 du post-partum) : PBR (SHUa ?) Le mauvais pronostic du PTT en l’absence de traitement justifie de débuter les échanges plasmatiques si incertitude diagnostique !

Donc, la plupart du temps, il faut faire avec l’incertitude diagnostique, au moins au début ! En pratique seul le dosage d’ADAMTS 13 permet de différencier de manière certaine PTT et HELLP sd : <10% pour PTT mais pas disponible dans l’immédiat ! Le mauvais pronostic du PTT en l’absence de traitement justifie de débuter les échanges plasmatiques si incertitude diagnostique ! 63 patients (PTT, SHU) Pene et al. Intensive care Med, 2005 Jan

Physiopathologie du HELLP sd : similarités avec le PTT Trouble de l’invasion trophoblastique Ischémie placentaire Trouble de la balance facteurs pro/antiangiogéniques (sFlt-1…) Dysfonction endothéliale Modifications des taux plasmatiques d’ADAMTS13 et vWF. Lattuada A et al Haematologica 2004.

Microangiopathie thrombotique artériolo-glomérulaire récente et sévère : Glomérules avec boucles capillaires engorgées par hématies, volumineux dépôts fibrineux, 1 thrombus fibrinoïde. Associée à NTA sévère.