Schéma de l’étude ML18147 (phase III) CT de 2e ligne standard (à base d’oxaliplatine ou d’irinotécan) jusqu’à progression BEV + CT de 1re ligne standard (à base d’oxaliplatine ou d’irinotécan) [n = 820] R PD 1:1 BEV (2,5 mg/kg/sem) + CT de 2e ligne standard (à base d’oxaliplatine ou d’irinotécan) jusqu’à progression Switch CT : Oxaliplatine → Irinotécan Irinotécan → Oxaliplatine Critère principal Survie globale (SG) à partir de la randomisation Critères de jugement secondaires Survie Sans Progression (SSP) Réponse Objective Tolérance Facteurs de stratification CT 1re ligne (à base d’oxaliplatine vs à base d’irinotécan) SSP en 1re ligne (≤ 9 mois vs > 9 mois) Délai depuis la dernière administration de bevacizumab : ≤ 42 jours vs > 42 jours Index de performance ECOG : 0/1 vs 2 Étude menée dans 220 centres en Europe et en Arabie Saoudite

Caractéristiques initiales [1] BEV + CT (n = 409) Hommes, % 63 65 Âge, ans (médiane) Indice ECOG, % 1 2 43 52 5 44 51 5 SSP 1re ligne, % ≤ 9 mois > 9 mois 56 44 54 46 CT 1re ligne, % À base d’irinotécan À base d’oxaliplatine 58 42 59 41 Patients inclus entre février 2006 et juin 2010

Caractéristiques initiales [2] BEV + CT (n = 409) Délai entre la dernière administration de BEV et la randomisation, % ≤ 42 jours > 42 jours 77 23 Métastases hépatiques isolées, % Non Oui 71 29 73 27 Sites métastatiques 1 >1 39 61 36 64 Patients inclus entre février 2006 et juin 2010

CT administrées en 2e ligne Chimiothérapie en 2e ligne (%) CT (n = 407) BEV + CT CT à base d’irinotécan 43 42 FOLFIRI 14 16 LV5FU2 + CPT11 (Régime Douillard1) 7 XELIRI 12 Autres schémas 10 CT à base d’oxaliplatine 57 58 FOLFOX4 / mFOLFOX4 18 19 FOLFOX6 13 FUFOX 9 6 XELOX 11 4 1. Douillard et al. Lancet 2000;355:1041–7

SG : population en ITT 1,0 CT (n = 410) BEV + CT (n = 409) 0,8 0,6 0,4 0,2 CT (n = 410) BEV + CT (n = 409) HR sans stratification : 0,81 (IC95 : 0,69-0,94) ; p = 0,0062 (log-rank test) Probabilité de survie HR avec stratification : 0,83 (IC95 : 0,71-0,97) ; p = 0,0211 (log-rank test) 9,8 11,2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Temps (mois) Patients à risque CT BEV + CT 410 409 293 328 162 188 51 64 24 29 7 13 3 4 2 1 Suivi médian : CT : 9,6 mois (0-45,5) ; BEV + CT : 11,1 mois (0,3-44,0)

Analyse de sous-groupe pour la survie globale : population en ITT Categories Sous-groupes n HR (IC95) Tous 819 0,81 (0,69-0,94) Population AIO 260 0,86 (0,67-1,11) ML18147 559 0,78 (0,64-0,94) Sexe Femmes 294 0,99 (0,77-1,28) Hommes 525 0,73 (0,60-0,88) Âge < 65 ans 458 0,79 (0,65-0,98) ≥ 65 ans 361 0,83 (0,66-1,04) Indice ECOG 357 0,74 (0,59-0,94) ≥1 0,87 (0,71-1,06) SSP en 1re ligne ≤ 9 mois 449 0,89 (0,73-1,09) > 9 mois 369 0,73 (0,58-0,92) CT de 1re ligne A base d’oxaliplatine 343 0,79 (0,62-1,00) A base d’Irinotécan 476 0,82 (0,67-1,00) Délai depuis la dernière administration de BEV ≤ 42 jours 630 0,82 (0,69-0,97) > 42 jours 189 0,76 (0,55-1,06) Métastases hépatiques isolées Non 592 0,81 (0,67-0,97) Oui 226 0,79 (0,59-1,05) No. de sites métastatiques 1 307 0,83 (0,64-1,08) > 1 511 0,77 (0,64-0,94) HR 0 1 2

SSP : population en ITT 1,0 CT (n = 410) BEV + CT (n = 409) 0,8 0,6 0,4 0,2 CT (n = 410) BEV + CT (n = 409) HR sans stratification1 : 0,68 IC95 : 0,59-0,78 ; p < 0,0001 (log-rank test) Probabilité de SSP HR avec stratification2 : 0,67 IC95 : 0,58-0,78 ; p < 0,0001 (log-rank test) 4,1 5,7 0 6 12 18 24 30 36 42 Temps (mois) Patients à risque CT 410 119 20 6 4 0 0 0 BEV + CT 409 189 45 12 5 2 2 0 1 Méthode par test log-rank test. 2 Paramètres de stratification : CT de 1L (oxaliplatine ou irinotecan), PFS de 1L (≤ 9 mois, > 9 mois), délai entre la dernière dose de Bevacizumab et la raondomisation (≤ 42 jours, > 42 jours), ECOG à baseline ( 0, ≥ 1)

Traitements anticancéreux administrés ultérieurement Traitements anticancéreux ultérieurs, % CT (n = 409) BEV + CT (n = 401) Patients qui ont reçu ≥ 1 traitement ultérieur 67,7 68,6 Traitements anticancéreux administrés ultérieurement BEV 12,2 11,5 Anti-EGFR 41,3 39,2 Autres 50,4 54,9 EGFR: epidermal growth factor receptor.

EI imputables au bevacizumab Patients, % CT (n = 409) BEV + CT (n = 401) Tous grades Grade 3-5 EI imputables au BEV 21 6 41 12 Hypertension artérielle 7 1 2 Protéinurie – 5 < 1 Saignements/hémorragies 9 26 Abcès et fistules Perforation GI 3 Insuffisance cardiaque congestive Troubles veineux TE* 4 Troubles artériels TE* Complications de cicatrisation Encéphalopathie postérieure réversible * TE: thrombo emboliques

Conclusions Première étude prospective randomisée ayant évalué la poursuite du BEV au-delà de la progression dans le CCRm Efficacité significative du BEV en 2e ligne, associé à une nouvelle CT SG : objectif principal atteint Médiane : BEV + CT, 11,2 mois versus CT, 9,8 mois HR : 0,81 (IC95 : 0,69-0,94), p = 0,0062 SSP Médiane : BEV + CT 5,7 mois, CT 4,1 mois HR : 0,68 (IC95 : 0,59-0,78), p ≤ 0,0001 Bénéfice sur la SG observé dans tous les sous-groupes analysés Pas d’augmentation de l’incidence des EI avec la poursuite du BEV en 2e ligne ; tolérance du BEV conforme à celle observée précédemment Résultats confirmant que la poursuite du BEV associé à une nouvelle CT en traitement de 2e ligne améliore significativement la SG et la SSP (versus CT seule)