Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® Sommaire Sclérose en Plaques (SEP) Définitions et Généralités Clinique et Diagnostic Prise en charge et Traitement En Conclusion Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 1

1. Définitions et Généralités Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 2

Définitions et Généralités 1 Définitions et Généralités Sclérose en plaques Maladie inflammatoire chronique démyélinisante du système nerveux central Décrite pour la première fois par Charcot et Vulpian en 1866 Se caractérise anatomiquement par des plaques de sclérose, focales et disséminées, au sein de la substance blanche de l’encéphale et de la moelle épinière Considérée comme maladie auto-immune Considérée comme maladie auto-immune ou tout du moins maladie “dysimmunitaire”. Autres exemples de ce type de maladie : la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn. Mais les éléments déclenchants et les antigènes cibles de la maladie demeurent inconnus. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 3

Définitions et Généralités 1 Définitions et Généralités Substances blanche et grise du SNC Cerveau Substance grise Moelle épinière Substance grise Cette répartition en substances blanche et substance grise se retrouve également au sein du cerveau (et du cervelet et du tronc cérébral) Dans le cerveau, on retrouve la substance grise sous la forme d’une couche périphérique épousant les replis des scissures (cortex cérébral) et au centre sous la forme de « noyaux gris centraux ». Les « plaques » caractéristiques observées au cours de la sclérose en plaques se trouvent au niveau de la substance blanche. Plus récemment, à l’aide de techniques d’imagerie complexes, on a pu également identifier des anomalies au niveau de la SBAN (Substance blanche d’apparence normale) voire même de la substance grise. Substance blanche Substance blanche Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 4

Définitions et Généralités 1 Définitions et Généralités Le neurone Neurone Corps cellulaire (noyau) Axone Axone Comme toute cellule, le neurone dispose d’un noyau situé dans le corps cellulaire. De ce corps cellulaire sont issus différents prolongements, dont un particulièrement long, l’axone. L’axone a la particularité d’être entouré d’une gaine de myéline blanchâtre, disposée en « manchons » séparés par des espaces appelés « Nœuds de Ranvier ». Chaque manchon de myéline est constitué en fait par l’enroulement autour de l’axone d’un prolongement d’une autre cellule appelée « oligodendrocyte ». La présence de la myéline autour de l’axone et sa disposition en « manchons » est indispensable à une bonne conduction de l’influx nerveux à travers l’axone, du corps cellulaire vers les dendrites d’un autre neurone. C’est la gaine de myéline blanchâtre qui donne sa couleur à la substance blanche, celle-ci étant essentiellement composée par des amas d’axones myélinisés. On comprend alors qu’elle est avant tout une voie de conduction (autoroute). La substance grise, elle, concentre de nombreux corps cellulaires de neurones, plus denses à cause de leurs noyaux, et est plutôt le siège des transferts d’information entre plusieurs neurones (gare de triage). Gaine de myéline Noeud de Ranvier Oligodendrocyte Dendrites Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 5

Définitions et Généralités 1 Définitions et Généralités SEP : une maladie démyélinisante … Conséquences de la démyélinisation Ralentissement plus ou moins complet de l’influx nerveux Déficit plus ou moins complet des fonctions véhiculées par ces fibres démyélinisées Possibilité de remyélinisation : lésion réversible Permettant récupération, pendant un certain temps… … et il existe également des lésions axonales, Nouveau concept A priori à l’origine du handicap définitivement installé La SEP est avant tout une maladie inflammatoire démyélinisante. Les plaques de démyélinisation touchent les fibres nerveuses de substance blanche. Or la myéline, disposée en manchons successifs autour de l'axone est fondamentale pour assurer une bonne conduction de l'influx nerveux à travers l'axone, et ainsi de neurone en neurone. Lorsque celle-ci est altérée, l'influx nerveux est ainsi ralenti, voire interrompu au niveau des fibres atteintes. Cliniquement, on observera un déficit plus ou moins complet des fonctions (motricité, sensibilité de tel ou tel territoire) véhiculées par ces fibres. La myéline est constituée par l'enroulement autour de l'axone de prolongements de cellules appelées "oligodendrocytes". Or ces cellules sont relativement épargnées au cours de la SEP et conservent leur capacité de production de myéline. Une remyélinisation est donc possible, expliquant en partie le caractère réversible des lésions (et des déficits engendrés), après une poussée par exemple. Mais la connaissance de la maladie a évolué. En effet, jusqu'à ces dernières années, on disait que la maladie atteignait la myéline tout en respectant l'axone. Aujourd'hui, on sait qu'il existe également des lésions axonales au cours de la SEP, et ce très tôt dans l'évolution de la maladie. Or ces lésions sont par nature irréversibles, car le neurone est une cellule qui ne se renouvelle pas (contrairement aux cellules de la peau, aux globules rouges…). On suppose donc que ces lésions axonales sont à l'origine du handicap définitif qui s'installe au cours de la maladie. Toute la question est de savoir comment apparaissent ces lésions axonales et en particulier si elles ont un lien avec l'inflammation à l'origine des lésions démyélinisantes. Le sujet fait encore l'objet de nombreux débats d'experts de haute volée… Document à usage interne – Propriété de BIOGEN®

Définitions et Généralités 1 Définitions et Généralités SEP : quels sujets sont atteints ? Sexe Âge d’apparition Ethnie Risque élevé Sex ratio : 2F/1H Pic : 30 ans Européens du Nord, Américains de race caucasienne, Canadiens Incidence (%) 30 25 20 15 10 5 Australiens Blancs sud-africains Européens du Sud La SEP survient 2 fois plus fréquemment chez une femme que chez un homme. On dit que le « sex ratio » est de 2/1 en faveur des femmes. L’âge où la plupart des SEP apparaissent se situe autour de 30 ans. Il existe exceptionnellement des SEP de l’enfant et des SEP survenant au delà de 50-60 ans. A ces âges, les explorations visant à éliminer les diagnostics différentiels seront particulièrement approfondies. La SEP atteint de façon différente la population en fonction de son origine ethnique. Les Européens et les Américains du Nord, de type caucasien sont plus fréquemment touchés par cette maladie que les Noirs du continent africain ou les asiatiques qui sont quasiment épargnés. Noirs africains Orientaux Faible risque 10 20 30 40 50 60 70 Age Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 7

Définitions et Généralités Facteurs environnementaux 1 Définitions et Généralités SEP : quels sujets sont atteints ? La prévalence dépend fortement de la latitude Facteurs environnementaux climat, régime alimentaire, infections ? Il existe un gradient Nord-Sud dans la prévalence de la maladie, cette dernière étant dans l’hémisphère Nord, plus fréquente au Nord qu’au Sud, et dans l’hémisphère Sud plus fréquente au Sud qu’au Nord, c’est à dire plus fréquente loin de l’équateur. On ne sait exactement si ces différences de prévalence sont liées à des différences des populations sur le plan génétique ou alors à des différences de mode de vie et d’environnement. En France, la prévalence de la maladie tourne autour de 50 à 100/100000 habitants, intermédiaire entre une prévalence forte en Scandinavie et plus faible en Europe du Sud, Italie ou Espagne. On considère que 50 à 60000 personnes sont atteintes et que 1500 à 2000 cas nouveaux sont découverts chaque année. > 30/100 000 5-30/100 000 < 5/100 000 Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 8

Définitions et Généralités 1 Définitions et Généralités SEP : une maladie de l’adulte jeune Atteint l’adulte jeune (20 à 40 ans) En pleine période de construction de projets Professionnels Personnels Annonce du diagnostic : traumatisme psychologique +++ La SEP touche le plus souvent des adultes jeunes, à une période où les orientations dans le domaine professionnel et personnel se décident. L’annonce du diagnostic de SEP est toujours vécue comme un traumatisme psychologique intense, obligeant à une remise en question des orientations professionnelles et/ou personnelles, avec d’autant plus d’incertitude que l’évolution de la maladie est imprévisible. Sous l’impulsion de BIOGEN et en collaboration étroite avec l’ANLLF (Association des Neurologues Libéraux de Langue Française), un programme de réunions locales sur le thème de l’annonce du diagnostic a été lancé en Septembre 2002 lors du congrès national de l’ANLLF. Ces réunions sont surtout l’occasion pour les praticiens de partager leurs expériences et d’échanger leurs idées sur ce moment vécu également de leur côté comme une épreuve. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 9

Définitions et Généralités 1 Définitions et Généralités SEP : les facteurs génétiques Ce que l’on a observé : 10 à 15% de formes familiales Vrais jumeaux : taux de concordance non total (31%) mais plus élevé que chez les faux jumeaux (5%) Parent au 1er degré, risque de SEP faible (< 5%) mais néanmoins supérieur à celui de la population générale Plus grande susceptibilité à la maladie chez sujets porteurs de certains gènes Les facteurs génétiques interviennent sans aucun doute dans la pathogénie de la SEP pour les raisons suivantes : il existe des formes familiales de SEP : dans 10 à 15% des cas, le sujet atteint fait partie d’une famille où la maladie est déjà présente chez un autre membre de la famille. chez les vrais jumeaux dits « monozygotes » (issus d’un même œuf et donc présentant exactement le même patrimoine génétique), le taux de concordance (31%) est plus élevé que chez les faux jumeaux dits « hétérozygotes » (5%) qui partagent seulement un certain nombre de traits génétiques, mais il n’est pas total. 31% de concordance : cela signifie que, si un enfant qui a un jumeau, est atteint de SEP, la maladie n’est présente chez son jumeau que dans 31% des cas. le risque de SEP chez un parent du 1er degré est assez faible (< 5%) mais néanmoins bien supérieur (20 à 40 fois) à celui de la population générale. on a pu mettre en évidence une plus grande susceptibilité à la maladie notamment chez les sujets porteurs de l’allèle HLA-Dr2 (sans que ce facteur soit indispensable à l’expression de la maladie). Il existe donc sans nul doute des facteurs génétiques dans la pathogénie de la maladie mais ils ne sont pas déterminants. C’est pourquoi on dit que la SEP n’est pas une maladie héréditaire ou génétiquement déterminée (comme la myopathie, l’hémophilie), mais survient sur un terrain génétique favorable encore peu identifié jusqu’alors. La SEP n’est pas une maladie héréditaire mais survient sur un terrain génétique favorable Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 10

SEP : les facteurs environnementaux 1 Définitions et Généralités SEP : les facteurs environnementaux Les facteurs possiblement mis en cause : Climat : ensoleillement, température… ? Alimentation ? Antécédents d’infection virale ? Aucun facteur environnemental n’a été clairement identifié. Plusieurs sont certainement nécessaires, selon un ordre déterminé et combinés à un terrain génétique favorable pour expliquer la survenue de la SEP Puisque l’hérédité n’explique pas tout (si c’était le cas, il y aurait un taux de concordance de 100% entre vrais jumeaux), d’autres facteurs interviennent, liés alors à l’environnement. Comme on l’a vu, il existe un gradient Nord-Sud dans la distribution des patients, la maladie étant dans l’hémisphère Nord plus fréquente au Nord que sous les tropiques. Cette différence pourrait s’expliquer par le fait que les populations vivant au Nord ne sont pas les mêmes que celles qui vivent au Sud sur le plan génétique (les populations vivant au Nord présenteraient alors un terrain génétique plus favorable à l’expression de la maladie). Mais, là aussi, la génétique n’explique pas tout. Si c’était le cas, le risque de SEP des populations migrantes ne serait pas affecté par leur migration. Or, si l’on observe le risque de SEP chez les migrants d’un pays d’origine vers un pays d’accueil, le sujet emporte le risque de SEP de son pays d’origine s’il migre après l’âge de 15 ans, alors qu’il acquiert le risque de SEP du pays d’accueil s’il migre avant 15 ans. Tout se passe comme si un facteur environnemental (climat, ensoleillement, virus, alimentation…?.?) jouait un rôle important avant 15 ans influençant l’expression de la maladie. De nombreuses hypothèses ont été explorées sans qu’aucun facteur n’ait pu être clairement identifié et mis en cause. A l’heure actuelle, aucune attitude ne peut donc être rationnellement justifiée pour prévenir l’apparition de la maladie. La SEP apparaît donc comme une maladie polyfactorielle. Elle survient sur un terrain génétique favorable et son expression est probablement influencée par l’intervention de plusieurs facteurs extérieurs combinés selon une séquence indéterminée. Donc, la SEP est loin d’avoir livré tous ses secrets. Encore du travail en perspective pour les chercheurs… Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 11

2. Clinique et Diagnostic Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 12

Clinique et Diagnostic 2 Clinique et Diagnostic SEP : symptomatologie (clinique) Grande variabilité interindividuelle Grande variabilité intraindividuelle Liée à la localisation des lésions qui conditionne l’atteinte des voies de conduction plus ou moins spécialisées Se traduit par un handicap “multidimensionnel” Fonctions motrice, sensitive, visuelle, sexuelle, cognitive… etc Symptômes organisés en syndromes selon localisation de l’atteinte La symptomatologie est très variable d’un individu à l’autre mais aussi dans le temps chez un même individu. Cette variabilité des symptômes peut s’expliquer par la variabilité de la localisation des lésions démyélinisantes qui touchent ou non des voies de conduction bien individualisées et spécialisées dans telle ou telle fonction. Souvent, au début de la maladie, les symptômes après une poussée peuvent complètement disparaître car il existe des capacités de réparation et de remyélinisation. Ces capacités sont aussi variables d’un individu à l’autre et dans le temps chez un même individu pouvant là encore expliquer la variabilité des symptômes au cours du temps. Aussi la SEP s’exprime par un handicap touchant des fonctions diverses et variées, un handicap « multidimensionnel ». Il faut savoir également que la clinique est beaucoup plus pauvre en événement que l’IRM ; sur 5 à 10 lésions apparaissant en imagerie IRM, une seule va donner lieu à une expression clinique. Pour bien comprendre l’ensemble des signes cliniques observés dans cette maladie, il faut savoir que différents symptômes sont organisés et réunis sous la forme d’un syndrome qui traduit la localisation de la lésion. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 13

Clinique et Diagnostic 2 SEP : les syndromes souvent rencontrés Clinique et Diagnostic Névrite optique rétrobulbaire (NORB) Inaugurale de la maladie dans 1/3 des cas Symptômes : Baisse de l’acuité visuelle et du champ visuel Douleurs à la mobilisation du globe oculaire Anomalie du réflexe pupillaire Evolution spontanément favorable Objectivée après récupération par les “PEV” La névrite optique rétrobulbaire se définit comme une attaque inflammatoire du nerf optique derrière le globe oculaire. Toutes les NORB ne surviennent pas chez des patients atteints de SEP, mais un bon nombre d’entre elles, surtout lorsqu’il s’agit d’un adulte jeune. Elle est un mode d’entrée fréquent dans la maladie puisqu’elle est inaugurale dans environ 1/3 des cas. Sur le plan des symptômes, elle associe généralement : une baisse de l’acuité visuelle, parfois également du champ visuel (déficit de la vision centrale) associée à des douleurs à la mobilisation du globe oculaire, apparaissant en quelques heures ou quelques jours. on retrouve également des anomalies du réflexe pupillaire, mais le fond d’œil est en général normal. Elle est le plus souvent unilatérale et son évolution est rapidement spontanément favorable avec dans la plupart des cas, du moins au début de l’évolution de la maladie, une récupération complète de l’acuité visuelle. On peut l’objectiver, même après récupération totale, avec un examen complémentaire, les PEV (Potentiels Evoqués Visuels) qui restent perturbés. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 14

Clinique et Diagnostic 2 SEP : les syndromes souvent rencontrés Clinique et Diagnostic Syndrome médullaire Troubles de la motricité volontaire Paralysie ou parésie  atteinte de la marche (claudication) Spasticité Réflexes ostéo-tendineux exagérés, signe de Babinski Troubles de la sensibilité Subjectifs : riches sensations décrites par le patient Objectifs : sensibilité tactile altérée, gêne dans les gestes fins Signe de Lhermitte Les syndromes médullaires s’expriment par l’atteinte à des degrés divers des principales fonctions neurologiques véhiculées dans les cordons de la moelle épinière. On observe essentiellement : des troubles de la motricité volontaire (atteinte de la voie pyramidale) avec baisse plus ou moins importante de la force musculaire (parésie allant jusqu’à vraie paralysie), limitée généralement à un membre (monoparésie à monoplégie), ou aux 2 membres du même côté (hémiparésie à hémiplégie). Parfois, atteinte bilatérale, souvent alors asymétrique. Ce déficit musculaire s’accompagne au fil du temps de phénomènes spastiques (hypertonie musculaire) souvent douloureux. Sur le plan du handicap, cela se traduit bien sûr souvent par une atteinte de la marche (claudication). Classiquement décrits au cours du syndrome pyramidal, les réflexes ostéo- tendineux (ex : réflexe rotulien) sont exagérés et on observe un signe de Babinski (réflexe cutané-plantaire en extension). des troubles subjectifs de la sensibilité (sans atteinte objective). Il n’est pas rare en effet que le patient décrive abondamment les sensations bizarres qu’il ressent spontanément (paresthésies telles que sensations de peau cartonnée, de ruissellement d’eau sur les jambes, d’engourdissement….). A l’examen clinique, la sensibilité est le plus souvent préservée. des troubles objectifs de la sensibilité (mis en évidence à l’examen clinique), plus particulièrement de la sensibilité tactile fine (gestes fins) et profonde (position des membres, perception des vibrations) peuvent être observés. La sensibilité à la douleur, à la chaleur, est en général préservée. Dans le cadre de cette atteinte de la sensibilité est souvent décrit le signe de Lhermitte : sensations de décharge électrique le long du rachis lors de la flexion du cou. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 15

Clinique et Diagnostic 2 SEP : les syndromes souvent rencontrés Clinique et Diagnostic Syndrome cérébelleux Atteinte du cervelet ou de ses voies afférentes et/ou efférentes Symptômes : Maladresse pour saisir les objets Incapacité à faire des mouvements rapides (marionnettes) Tremblement de grande amplitude, écriture cérébelleuse (irrégulière, hachée…) Equilibre et marche instables (démarche ébrieuse) Le cervelet, situé dans la fosse cérébrale postérieure, a un rôle important sur le contrôle du tonus musculaire et de la coordination dans l’espace et le temps des mouvements. Les symptômes associés à un syndrome cérébelleux les plus fréquemment observés sont : une incapacité à régler correctement dans le temps et l’espace l’activité musculaire en fonction du but à atteindre ; celle-ci est bien mise en évidence par l’épreuve du doigt sur nez, où le mouvement dépasse son but, ce qui exige une correction, elle-même inadaptée et qui met en jeu une énergie excessive. Cette incapacité se manifeste également dans l’inaptitude à réaliser à un rythme rapide des mouvements de sens opposé (marionnettes). Peut s’associer un tremblement intentionnel de grande amplitude qui, là aussi, vient perturber le geste, donne à l’écriture une apparence d’irrégularité. Ainsi, le sujet apparaît maladroit, ayant tendance à heurter, renverser et lâcher des objets. des troubles de la station debout et de la marche. L’équilibre est instable et les réponses au déséquilibre sont excessives. Dans la démarche cérébelleuse, les pas sont inégaux, irréguliers, l’arrêt incertain pouvant ressembler parfois à une démarche « ébrieuse ». Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 16

Clinique et Diagnostic 2 SEP : les syndromes souvent rencontrés Clinique et Diagnostic Atteinte du tronc cérébral Tronc cérébral : carrefour entre le cerveau, le cervelet et la moelle épinière, siège de nombreuses voies de conduction Symptômes : Troubles oculo-moteurs : diplopie, nystagmus Paralysie faciale Névralgie faciale du trijumeau (douleur+++) Dysarthrie (trouble de la parole), troubles de la déglutition, de la phonation (voix nasonnée) Le tronc cérébral se situe au carrefour du cerveau (en haut) du cervelet (en arrière) et de la moelle épinière (en bas). Il est donc le siège de nombreuses voies de conduction entre ces différents éléments. Il contient en outre les noyaux (substance grise) des 12 paires de nerfs crâniens qui émergent ensuite de chaque côté du tronc cérébral. Les plus importants à connaître sont : les nerfs oculo-moteurs (IIIème, IVème et VIème paire), qui contrôlent les muscles des mouvements du globe oculaire le nerf trijumeau (Vème paire), qui contrôle la sensibilité du visage, et notamment de la cornée, et la motricité des muscles masticateurs. le nerf facial (VIIème paire) qui contrôle la motricité des muscles du visage et donc les expressions et les mimiques. le nerf glosso-pharyngien, le nerf pneumogastrique le nerf grand hypoglosse (IXème, Xème et XIIème paire) qui contrôlent la motricité et la sensibilité du larynx, du pharynx et de la langue. Une lésion du tronc cérébral pourra donc se traduire de façon non spécifique par des éléments appartenant au syndrome médullaire et/ou cérébelleux déjà vus (du fait des voies de conduction présentes) mais aussi de façon plus spécifique par une atteinte des fonctions des nerfs crâniens cités ci-dessus. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 17

Clinique et Diagnostic 2 Clinique et Diagnostic SEP : les autres signes Troubles vésico-sphinctériens Mictions impérieuses, fréquentes ou difficiles Troubles paroxystiques Dysarthrie, aphasie, postures dystoniques, névralgie V Fatigue Troubles anxio-dépressifs Spasticité, douleurs Déficit des fonctions cognitives Non corrélé au handicap “physique” Quelques précisions à propos : des troubles vésico-sphinctériens. Très fréquents (environ 80% des cas, leur fréquence augmentant avec la durée d’évolution), ils peuvent également révéler la maladie dans 6% des cas. Essentiellement à type de miction impérieuse, fuites par impériosité, mictions fréquentes (pollakiurie) ou parfois de miction difficile (dysurie). Le contrôle neurologique consiste en une activité adaptée et synchronisée du muscle de la vessie (relâchement ou contraction du « détrusor ») avec celle des sphincters, afin d’assurer autant une bonne continence qu’une bonne vidange. Les centres de contrôle (activateurs et/ou inhibiteurs) ainsi que les voies de conduction sont étagés tout au long du SNC (étage encéphalique et médullaire), c’est la raison pour laquelle ces troubles émaillent l’évolution de la SEP à un moment quelconque de son évolution. des troubles paroxystiques, de nature très diverse mais souvent stéréotypés pour un même patient. Surviennent spontanément ou déclenchés par un stimuli variable, durent de quelques secondes à quelques minutes, sous forme d’accès répétitif (Exemple type : névralgie du nerf trijumeau). Ils sont à différencier des poussées, où le(s) symptômes durent au moins 24h. déficit des fonctions cognitives. Il atteint des fonctions assez élaborées telles que la mémoire de travail, les fonctions exécutives, la concentration et l’attention soutenue, toutes fonctions nécessaires à la réalisation simultanée de tâches multiples.C’est pourquoi ce déficit n’est pas évident et doit être recherché à l’aide de tests spécialisés neuro-psychologiques encore complexes. Peut apparaître précocément dans la maladie indépendamment du handicap physique. La plupart de ces troubles sont corrigés par des traitements dits “symptomatiques” Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 18

Clinique et Diagnostic 2 Echelle d’évaluation du handicap (EDSS) Clinique et Diagnostic Patient définitivement grabataire Décès Restriction à la chaise roulante Nécessité d’une aide à la marche Marche sans aide et sans repos sur au moins 500 m Invalidité minimale Examen neurologique normal L’EDSS reste l’échelle d ’évaluation du handicap de référence dans la SEP. Il combine le score (côté de 0 à 5 ou 6) de 8 « paramètres fonctionnels » (fonctions pyramidale, cérébelleuse, du tronc cérébral, sensitive, visuelle, intestinale et urinaire, mentale, autre) pour donner un score global côté de 0 à 10. A partir du score 4, il est essentiellement déterminé par l’aptitude à la marche, avec 3 scores dont il faut connaître la signification : score 4 : la marche sans aide et sans repos sur 500 m est encore possible malgré un handicap parfois important au niveau des paramètres fonctionnels. score 6 : une aide unilatérale (canne ou béquille) constante ou intermittente, est nécessaire pour parcourir environ 100 m. score 7 : la marche, même avec aide, n’est plus possible au delà de 5 m, et le patient est donc essentiellement confiné au fauteuil roulant, pouvant cependant effectuer lui-même ses transferts. Cette échelle présente malgré tout des inconvénients : ne peut être utilisée que par un praticien spécialiste expérimenté prend peu en compte le handicap lié aux dysfonctions cognitives et le handicap touchant les gestes fins de la main. C’est pourquoi d’autres échelles de cotation du handicap ont vu le jour. D’autres échelles de cotation du handicap ont été développées, et notamment le « MSFC » (Multiple Sclerosis Functional Composite) . Il combine le score obtenu à 3 tests évaluant l’aptitude à la marche (temps de marche sur 8 m), la dextérité manuelle (le 9 Hole Peg Test : test des 9 trous et des 9 douilles) et les fonctions cognitives (traitement de l’information et concentration). Il a l’avantage d’être assez rapide et facile dans son exécution, accessible à tout « technicien ». Cette échelle est de plus en plus reconnue mais reste malgré tout pour le moment essentiellement réservée à la recherche clinique. EDSS = Expanded Disability Scale Status Document à usage interne – Propriété de BIOGEN®

Clinique et Diagnostic 2 Clinique et Diagnostic SEP : histoire naturelle La SEP débute habituellement (85 à 90% des cas) sur un mode rémittent pour évoluer plus tard sur un mode progressif : SEP secondaire progressive (environ 50% après 10 ans d’évolution) 10 - 15% de patients débutent par une forme progressive d’emblée avec ou sans poussées Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 20

Les classifications évolutives 2 Clinique et Diagnostic Les classifications évolutives L'axe des abscisses correspond au temps, l'axe des ordonnées au handicap, en unités arbitraires Formes rémittentes Formes secondairement progressives Formes progressives d'emblée Voici les formes évolutives classiquement décrites : Rémittente Définie par des poussées avec récupération avec ou sans séquelles, niveau de handicap stable entre les poussées. Secondairement Progressive Fait suite à une phase initialement rémittente et définie par une progression continue du handicap (pas de phase en plateau) avec ou sans poussées. Progressive d’emblée (ou primaire progressive) D’emblée progression continue du handicap avec des phases plus ou moins rapides de progression. Progressive avec poussées Progression continue du handicap dès le début de la maladie, émaillée de poussées aigües régressives ou non. [On entend par poussée tout aggravation du handicap liée à l’apparition ou l’exacerbation en quelques jours de symptômes neurologiques. (Cf diapositive Poussée)] Aujourd’hui, on a tendance a faire une différence entre les formes inflammatoires (qui présentent encore des poussées) accessibles au traitement de fond à visée « anti-inflammatoire » et les formes non inflammatoires, au cours desquelles le handicap progresse de façon continue sans poussée associée, non influencées par le traitement de fond à visée « anti-inflammatoire ». Formes progressives avec poussées Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 21

SEP : définition d’une poussée 2 Clinique et Diagnostic SEP : définition d’une poussée Apparition de nouveaux symptômes neurologiques ou exacerbation d’un symptôme préexistant Persistants pendant au moins 24 à 48 heures Début de la dernière poussée datant de plus de 30 jours En dehors de facteurs d’aggravation Chaleur, fièvre (effort, infection) Phénomène d’Uhthoff Autres diagnostics différentiels Troubles paroxystiques transitoires Un mot à propos du phénomène d’Uhthoff. Il s’agit d’une apparition de symptômes ou d’une exacerbation de symptômes pré-existants (souvent signes visuels), soudaine et transitoire, déclenchée par les situations où la température corporelle est élevée, comme par exemple au cours d’un exercice physique ou d’une poussée de fièvre. C’est pourquoi la survenue d’une poussée ne peut être confirmée qu’à distance d’un exercice physique ou d’un épisode infectieux connu. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 22

Clinique et Diagnostic 2 Clinique et Diagnostic SEP : le diagnostic Repose sur un faisceau d’éléments concordants Interrogatoire Symptômes décrits et examen clinique neurologique Examens complémentaires : IRM Etude du liquide céphalo-rachidien (LCR) Potentiels évoqués Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 23

Clinique et Diagnostic 2 Clinique et Diagnostic SEP : le diagnostic Toujours basé sur le principe de double dissémination des lésions dans le temps : lésions séparées dans le temps dans l’espace : lésions anatomiquement distinctes Classification diagnostique de Poser jusqu’en 2001 Diagnostic certain après 2 poussées cliniques (lésions disséminées dans le temps) Aujourd’hui, classification diagnostique de McDonald Diagnostic précoce après une seule poussée sous certaines conditions vérifiées à l’IRM Toujours exclure les diagnostics différentiels possibles Le principe de la mise en évidence d’une double dissémination des lésions, dans l’espace et dans le temps, a toujours guidé la conduite à tenir à visée diagnostique de la SEP. Ce sont les moyens employés pour apporter la preuve de cette double dissémination qui ont évolué au cours du temps. La classification de Poser ne permettait de poser un diagnostic de SEP que si le patient avait présenté cliniquement au moins 2 poussées. Récemment (2001), la nouvelle classification diagnostique de McDonald, permet grâce à l’IRM chez certains patients identifiés ainsi « à risque », de poser un diagnostic de SEP après une seule poussée. Juste quelques chiffres pour comprendre l’intérêt de l’IRM après une seule poussée; si l’IRM est normale à ce moment là, seulement 11% des patients vont dans les 10 ans développer une SEP alors que si l’IRM est « anormale » (sans autre précision), ce sera le cas pour 83 % d’entre eux. Ces critères ont été affinés dans la classification de McDonald. Aujourd’hui, il est important de savoir faire un diagnostic précoce car un traitement (Interféron ß-1a, AVONEX®) peut être proposé à ces patients « à risque » après une 1ère poussée, traitement qui s’est montré d’autant plus bénéfique qu’il est commencé tôt. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 24

SEP et IRM : les lésions observées 2 Clinique et Diagnostic SEP et IRM : les lésions observées Lésions hyperdenses ou en hypersignal (en blanc) Evaluent la charge lésionnelle, cumul des atteintes du passé En général, stables dans le temps (cicatrice indélébile) En T2 Sans Gadolinium «Trous noirs » ou « Black holes » Lésions hypodenses ou en hyposignal (en noir) En T1 Avec Gadolinium Lésions hyperdenses ou en hypersignal (en blanc) Lésions actives inflammatoires, qui disparaissent en 6 semaines environ L’apparence et la signification des lésions sont différentes selon la séquence (T1 ou T2) utilisée, selon leur prise de contraste au Gadolinium, éléments qui sont détaillés dans cette diapositive. En effet, en IRM de routine, différents types de clichés sont obtenus : les clichés en séquence pondérée en T2, les plus « anciens », et les clichés en séquence pondérée en T1, avec ou sans usage d’un produit de contraste injecté par voie IV au patient, le gadolinium. C’est le paramétrage de la machine qui permet d’obtenir ces 2 types de clichés (T2 ou T1) et le gadolinium va permettre de révéler certaines lésions dont on dit qu’elles prennent le contraste au Gadolinium. On l’a déjà abordé, l’imagerie IRM est fondamentale aujourd’hui dans la démarche diagnostique vis à vis d’un patient pour lequel le diagnostic de SEP est envisagé. Mais le suivi IRM à titre systématique d’un patient SEP connu qui va bien n’est actuellement pas préconisé. L’imagerie IRM peut cependant s’avérer utile à la prise de décision, notamment thérapeutique, en cas d’évolution péjorative du patient. BHE : Barrière Hémato-Encéphalique. Frontière histologique entre la lumière vasculaire des vaisseaux cérébraux et le parenchyme cérébral. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 25

SEP et IRM : les lésions observées 2 Clinique et Diagnostic SEP et IRM : les lésions observées En T2 En T1 L’apparence et la signification des lésions sont différentes selon la séquence (T1 ou T2) utilisée, selon leur prise de contraste au Gadolinium, éléments qui sont détaillés dans cette diapositive. En effet, en IRM de routine, différents types de clichés sont obtenus : les clichés en séquence pondérée en T2, les plus « anciens », et les clichés en séquence pondérée en T1, avec ou sans usage d’un produit de contraste injecté par voie IV au patient, le gadolinium. C’est le paramétrage de la machine qui permet d’obtenir ces 2 types de clichés (T2 ou T1) et le gadolinium va permettre de révéler certaines lésions dont on dit qu’elles prennent le contraste au Gadolinium. On l’a déjà abordé, l’imagerie IRM est fondamentale aujourd’hui dans la démarche diagnostique vis à vis d’un patient pour lequel le diagnostic de SEP est envisagé. Mais le suivi IRM à titre systématique d’un patient SEP connu qui va bien n’est actuellement pas préconisé. L’imagerie IRM peut cependant s’avérer utile à la prise de décision, notamment thérapeutique, en cas d’évolution péjorative du patient. BHE : Barrière Hémato-Encéphalique. Frontière histologique entre la lumière vasculaire des vaisseaux cérébraux et le parenchyme cérébral. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 26

SEP et examen du LCR (liquide céphalo-rachidien) 2 SEP et examen du LCR (liquide céphalo-rachidien) Clinique et Diagnostic A la recherche des signes d’une inflammation localisée au SNC Bandes oligoclonales (BOC) d’IgG détectées par isoélectrofocalisation Aujourd’hui, examen surtout utile pour le diagnostic positif dans les cas “atypiques” ou si suspicion de forme primaire progressive (McDonald) Garde une valeur pronostique (si BOC) dans les formes rémittentes Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 27

3. Prise en charge et Traitement Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 28

Prise en charge et Traitement 3 SEP : les différents types de traitement Prise en charge et Traitement Traitement de la poussée Corticothérapie Traitements symptomatiques Traitements de fond Immunomodulateurs Immunosuppresseurs Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 29

Prise en charge et Traitement 3 SEP : le traitement de la poussée Prise en charge et Traitement Corticoïdes en perfusion IV (méthylprednisolone, Solumédrol®) En cure courte au moment de la poussée 1g/j sur 5 jours (standard) Précautions habituelles Action anti-inflammatoire Réduisent la durée de la poussée Sans prévenir de la survenue de nouvelles poussées Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 30

Prise en charge et Traitement 3 SEP : les traitements symptomatiques Prise en charge et Traitement Fatigue Douleur Antalgiques Antiépileptiques* Antidépresseurs* Benzodiazépines* Troubles de l’humeur Problèmes sensitifs Amantadine* Modafinil* Antidépresseurs Bêta-bloquants Benzodiazépines* Troubles sphinctériens et sexuels Tremblements Ces médicaments sont utilisés pour limiter la gêne liée aux divers signes associés à la maladie et utilisés de façon non spécifique au cours de la SEP (utilisés également au cours de nombreuses autres pathologies). D’ailleurs, ils n’ont pas d’indication spécifique dans la SEP reconnue dans leur AMM (Autorisation de Mise sur le Marché), ni même pour certains d’entre eux pour le symptôme traité. Par contre, la Conférence de Consensus sur la SEP (Juin 2001) a reconnu leur intérêt dans le traitement de ces symptômes. Pour certains, comme par exemple le Modafinil dans le traitement de la fatigue, leur effet bénéfique est encore très discuté. Ils contribuent néanmoins considérablement à améliorer le vécu quotidien du patient. Spasticité Anticholinergiques Alpha-bloquants Stimulateurs de l'érection Baclofène, dantrolène (myorelaxants) Benzodiazépines Toxine botulique* * Indication hors AMM mais recommandation Conférence de Consensus SEP Juin 2001 Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 31

SEP : le traitement de fond 3 SEP : le traitement de fond Prise en charge et Traitement Objectif thérapeutique double A envisager dans la durée (moyen/long terme) Quels traitements ? Immunosuppresseurs Immunomodulateurs Stopper ou ralentir la progression du handicap ET Diminuer la fréquence des poussées Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 32

Prise en charge et Traitement 3 SEP : les immunosuppresseurs Prise en charge et Traitement Les plus anciens Efficacité “mal” évaluée Effets secondaires parfois sévères Agents anti-cancéreux Pas d’AMM spécifique dans la SEP L’azathioprine* Le cyclophosphamide* Le méthotrexate* La mitoxantrone* Azathioprine : Imurel® Cyclophosphamide : Endoxan® Méthotrexate : Méthotrexate Bellon® Mitoxantrone : Novantrone® * Indication hors AMM mais recommandation de la Conférence de Consensus SEP Juin 2001 Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 33

Prise en charge et Traitement 3 SEP : les immunomodulateurs Prise en charge et Traitement Traitements récents Efficacité démontrée Tolérance meilleure par rapport aux immunosuppresseurs AMM spécifique dans la SEP Les interférons bêta - Avonex®, - Bétaféron®, - Rebif ® L’acétate de glatiramère - Copaxone® Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 34

Prise en charge et Traitement 3 SEP : les immunomodulateurs Prise en charge et Traitement 1996 : Interféron -1b : Bétaféron 8 millions d’unités internationales (250 µg) en sous-cutané, tous les 2 jours 1997 : Interféron -1a : Avonex 6 millions d’unités internationales (30 µg) en intra-musculaire, 1 fois par semaine 1998 : Interféron -1a : Rebif 6 millions d’unités internationales (22 µg) ou 12 (44 µg) en sous-cutané, 3 fois par semaine 2003 : Acétate de glatiramère : Copaxone 20 mg en sous-cutané, tous les jours Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 35

Prise en charge et Traitement 3 SEP : effets cliniques et radiologiques des immunomodulateurs Prise en charge et Traitement Dans la SEP rémittente Effets cliniques Diminuent la fréquence des poussées, la proportion de patients présentant des poussées Interféron -1a : ralentit la progression du handicap neurologique (EDSS) Effets radiologiques Diminuent l’activité de la maladie à l’IRM Seul l’interféron ß-1a a montré son efficacité pour ralentir la progression du handicap dans la SEP de type rémittente. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 36

SEP : formes et traitements 2 Clinique et Diagnostic SEP : formes et traitements SEP rémittente Efficacité consistante des traitements de fond (Interférons ß) d’autant plus importante que le traitement est commencé tôt SEP secondaire progressive (avec poussées) Efficacité modeste des traitements de fond (Interférons ß) et limitée aux formes présentant encore des poussées Formes primaire progressive et secondaire progressive sans poussée associée Peu influencées par un traitement de fond (pas d’efficacité démontrée) Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 37

Prise en charge et Traitement 3 SEP : aspect administratif Prise en charge et Traitement SEP : affection de longue durée (ALD) Donne droit à l’exonération du ticket modérateur (prise en charge à 100% des soins relatifs à la maladie) Demande auprès de la CPAM (Formulaire PIRES : Protocole Inter-Régime d’Examen Spécial) par le neurologue Immunomodulateurs Prescription réservée aux neurologues Médicaments d’exception, sur ordonnance spéciale Prescription en conformité avec la FIT (Fiche d’Information Thérapeutique, publiée au Journal Officiel) Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 38

SEP et grossesse : Une question toujours posée 3 SEP et grossesse : Une question toujours posée Prise en charge et Traitement Pas de risque, ni pour la mère ni pour l’enfant Diminution du risque de poussées, surtout pendant le 3ème trimestre Grossesse : contre-indication des traitements de fond Assurer une contraception efficace pendant le traitement de fond Si désir de grossesse : suspension des traitements de fond et reprise après la grossesse Lorsque la SEP atteint une femme jeune en âge de procréer (situation fréquente), la question de la grossesse ne manquera pas d’être posée. Si les avis médicaux ont pu être divers et contradictoires jusque dans les années 70-80, il existe aujourd’hui suffisamment de travaux pour dire que : La grossesse est tout à fait possible chez une patiente atteinte de SEP. En aucun cas, une femme ne compromet l’évolution de sa maladie si elle envisage et mène à terme une grossesse. On sait même que la fréquence des poussées va diminuer au cours de la grossesse, surtout au cours du 3ème trimestre, pour augmenter légèrement dans les 3 mois qui suivent l’accouchement, de sorte que l’année-grossesse (9 mois de grossesse + 3 mois de post-partum) sera neutre en terme de poussées. Par rapport à l’enfant à naître, le risque d’une femme atteinte de SEP de transmettre sa maladie à son enfant est même inférieur au risque de donner naissance à un enfant porteur d’une malformation quelconque pour une femme non atteinte de SEP. Seule information à connaître, la grossesse est une contre-indication aux traitements de fond, ce qui implique : L’arrêt de tout traitement de fond en cas de désir de grossesse (et la vérification de ce point au moment de l’instauration d’un traitement de fond), la reprise du traitement étant bien sûr possible rapidement après l’accouchement. La mise en œuvre d’une contraception efficace pendant le traitement de fond. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 39

Prise en charge et Traitement Patient Soins multidisciplinaires 3 SEP : une prise en charge multidisciplinaire Prise en charge et Traitement Neurologue Rééducateur Kinésithérapeute Ophthalmologiste Patient Soins multidisciplinaires Urologue Ergothérapeute Médecin généraliste Compte-tenu de la diversité des symptômes liés à cette maladie, le suivi d’un patient atteint de SEP fait l’objet d’une prise en charge multi-disciplinaire médico-psycho-sociale, dans laquelle le neurologue reste le « chef d’orchestre ». Psychiatre Psychologue Infirmière Assistante sociale Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 40

Prise en charge et Traitement 3 SEP : le rôle de l'infirmière Prise en charge et Traitement Se conçoit différemment dans le temps Annonce du diagnostic et instauration du traitement de fond Au cours de l’évolution, en ambulatoire et lors des hospitalisations Constitue avec les autres acteurs une véritable «alliance thérapeutique» au service du patient Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 41

Prise en charge et Traitement 3 SEP : le rôle de l'infirmière Prise en charge et Traitement Annonce du diagnostic / instauration du traitement de fond Reverbalisation du discours du médecin sur la maladie, les bénéfices attendus du traitement, les effets secondaires possibles et les moyens de les prévenir Education technique vis à vis des injections  Fondamental pour obtenir l’adhésion du patient à son traitement Ensuite, un soutien personnalisé au long cours Soutien psychologique de proximité, interlocuteur privilégié disponible, réassurance constante Gestion des symptômes associés Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 42

Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 4. En Conclusion Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 43

Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 4 En Conclusion En Conclusion Une maladie imprévisible qui se cache derrière de multiples visages… Une épée de Damoclès qui plane constamment sur chaque patient Mais qui bénéficie d’immenses avancées depuis 10 à 15 ans Connaissance de la maladie Progrès thérapeutiques Examens complémentaires (IRM+++) Information du corps médical/paramédical sur la maladie et du public En effet, beaucoup de progrès ont, depuis 10 à 15 ans, modifié très profondément l’approche de cette maladie, tant par la communauté scientifique et médicale que par le grand public. Ces progrès ont majoritairement été accomplis grâce aux impulsions données par l’industrie pharmaceutique notamment sur : la connaissance de la maladie sur un plan fondamental, qui a ouvert la voie à des pistes thérapeutiques possibles et cela continue… la validation par une recherche clinique rigoureuse de l’efficacité des interférons, premiers traitements de fond réellement reconnus dans cette maladie. Cette proposition thérapeutique a complètement modifié l’abord de la maladie dans la communication médecin-patient. la connaissance et la place des examens complémentaires et notamment de l’IRM, qui a fait des bonds spectaculaires depuis 10 ans, dont le rôle est maintenant établi et bien précisé dans le diagnostic précoce de la maladie. Enfin, comme dans toutes les autres pathologies, la révolution des technologies de l’information (Internet) permet au grand public et aux patients d’être de plus en plus (de mieux en mieux ?) informé et d’engager beaucoup plus facilement qu’auparavant l’échange et le dialogue sur ce sujet. Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 44

Merci de votre attention !!! Et à bientôt … Document à usage interne – Propriété de BIOGEN® 45