Médecin coordonnateur réseau MIPSEP ACTUALITES DANS LA SEP FMC du 23 avril 2009 Dr F Viala, CHU Purpan Médecin coordonnateur réseau MIPSEP

EPIDEMIOLOGIE DE LA SEP en France Base de données: CNAM (couverture de 87,9% de la population française) Prévalence: 95,66/100 000 habitants Pays de moyenne à haute prévalence avec une prévalence Nord-Est 1,5 fois sup à celle du Sud- Ouest 2,6 femmes / 1 homme Pathologie de l’adulte jeune

LES CAUSES Hypothèse étiopathologique: Une infection virale Survenant sur un terrain prédisposé (susceptibilité génét) Déclenchant une réaction autoimmune Dirigée contre la myéline ou la cellule myélinisante du SNC, l’oligodendrocyte Transmission lente et altéré du message nerveux Symptômes variables selon la localisation des lésions

LES FORMES EVOLUTIVES Forme Rémittente :80 à 85% des cas Évolution par poussées= succession dans le temps d’épisodes neurologiques d’expression différente selon la zone attaquée. Forme secondairement progressive : 50% des patients après 15 ans d’évolution; après une phase rémittente, progression continue avec ou sans poussée Forme primaire progressive : 10 à 15% des cas évolution d’emblée continue, sans poussées individualisable, plus fréquente après 40 ans

Primary progressive MS Relapsing-remitting MS 10 % Disability Disability 10 % Time Time Progressive relapsing MS Secondary progressive MS Disability Disability < 5 % Time Adapted from Waubant L.E. et al. Pathophysiology of Multiple Scerosis Lesions. Science and Medicine 1997 ; 4 (6): 32-41. Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52. Time

LES MECANISMES 3 mécanismes: Inflammation: pénétration de lymphocytes activés dans le SNC,infiltration cellulaire et œdème par rupture de la BHE Destruction par plaques de la gaine de myéline = démyélinisation Dégradation de la fibre nerveuse = dégénerescence axonale survenant précocément, dès le début de la maladie

Les 2 aspects de la SEP Inflammation et dégénérescence Compston A, Coles A. Lancet 2002;359:1221–31. Reprinted with permission from Elsevier Reprinted with permission from Elsevier Compston A, Coles A. Lancet 2002;359:1221–31

Reconnaître la poussée Définition: Apparition de signes neurologiques nouveaux ou aggravation de signes préexistants, s’installant de façon subaigue, pendant une durée minimum de 24h et séparée de plus d’un mois de la poussée précédente, en dehors d’un contexte fébrile Ce que ça n’est pas: Les fluctuations Les manifestations paroxystiques Le phénomène d’Uhthoff La douleur La fatigue

Signes cliniques Variables selon la zone du SNC atteinte: Signes moteurs Signes sensitifs Troubles de l’équilibre et/ou de la coordination Troubles visuels Troubles urinaires

Fréquence Fréquence Facteurs déclenchants: variable d’un patient à l’autre Délai moyen entre la 1ère et la 2ème poussée:1,9 an 1à 2 poussées/an en moyenne Diminue avec l’âge Facteurs déclenchants: Inconnus Stress psychologique? infections virales vaccins: pas de lien de causalité établi à ce jour Rôle protecteur de la grossesse Période du post partum=période à risque

Evolution Durée minimale :24 heures Régression spontanée dans 2/3 des cas, en 2 à 3 semaines Accélération de la récupération par les corticoïdes injectables MAIS sans influence sur les séquelles Récupération de plus en plus incomplète avec le temps

LE DIAGNOSTIC DE LA SEP Dissémination des lésions dans l’espace et dans le temps à l’IRM et/ou par la clinique Valeur des examens complémentaires: PL IRM: critères de Mac Donald Potentiels évoqués Pas de marqueur diagnostic spécifique Possibilité de diagnostic précoce, dès la 1ère poussée grace aux données de l’IRM

IRM : Dissémination spatiale et temporelle de lésions Début Épisode neurologique 0-1 mois  1 mois Sinon  3 mois 1ère IRM 2ème IRM DISSEMINATION SPATIALE 1 lésion GD+ dans un territoire différent de celui impliqué dans la 1ère poussée = dissémination temporelle 1 nouvelle lésion T2 ou 1 lésion Gd+ = Dissémination temporelle

Si 1ère IRM < 1 mois après 1ers signes Début Épisode neurologique 0-1 mois > 1 mois  3 mois 3ème IRM 2ème IRM Sinon 1 nouvelle lésion T2 Ou 1 lésion Gd+ = Dissémination temporelle 1ère IRM = Dissémination spatiale 1 nouvelle lésion Gd+ =Dissémination temporelle

Actualités thérapeutiques

4 axes de prise en charge Traitement de la poussée: réduire la durée et l’intensité de la poussée Traitement de fond:Traitement adapté aux formes cliniques pour réduire la fréquence des poussées et limiter l’évolution du handicap Traitement symptomatique et rééducatif: traiter les symptômes invalidants, améliorer les capacités et prévenir les complications liées à la perte de mobilité Prise en charge psycho-sociale : soutenir et accompagner les patients et leurs aidants; rôle des réseaux de santé SEP

Traitement de la poussée De façon consensuelle: Methylprednisolone en bolus de 1g/j pendant 3 à 5j , selon la sévérité de la poussée Repos Rééducation selon la nature des symptômes Perf à domicile; absence de rôle préventif

Scénario conduisant à la démyélinisation Système nerveux central Lymphocyte agressif Lymphocyte régulateur < Amplification de la réponse inflammatoire destructrice Lymphocyte agressif Fibre nerveuse Virus? Gene ? myéline oligodendrocyte Sang Cerveau Barrière sang cerveau

LES TRAITEMENTS DE FOND Bloquer l ’entrée dans le système nerveux Limiter la réponse inflammatoire spécifique < Protéger l’axone Favoriser la réparation myélinique

Traitement de fond Forme rémittente: Les immuno-modulateurs 3 interferons Beta: Avonex, Betaferon, Rebif Acetate de glatiramère: Copaxone Diminuent de 30% la fréquence des poussées, diminuent de 50% à 70% le nombre de lésions cumulées à l’IRM l’apparition de nouvelles lésions, retardent de quelques mois la progression du handicap lié aux poussées Les immunosuppresseurs dans les formes aggressives Mitoxantrone=ELSEP Cyclophosphamide=Endoxan AC monoclonal: Natalizumab = Tysabri AMM en monothérapie depuis juin 2006 chez les patients présentant une forme agressive malgré un traitement par interferon ou dans les formes d’emblée sévère Soumis à un plan de gestion du risque

TRAITEMENT PRECOCE « Tôt, c’est déjà tard dans la sclérose en plaques » Une dégénérescence axonale parfois irréversible est présente et active au tout début de la maladie, avant même que les symptômes cliniques ne soient présents

STRUCTURES DE SOIN Cliniques de la SEP Réseaux SEP: Prise en charge pluridisciplinaire Même lieu, même jour Organisation locale Réseaux SEP: Coordination de la prise en charge pluridisciplinaire Suivi décentralisé jusqu’au domicile du patient, tout au long de l’évolution

Perspectives thérapeutiques

Les AC monoclonaux Daclizumab : antiCD25; cible récepteur IL2 Natalizumab: bloque les molécules d’adhésion ; antiVLA4 Alemtuzumab = Campath : antiCD52;déplétion à long terme en LT Risques: PTI Phase II:72 à 87% poussées à 2 ans; 85% risque de progression Phase III: en cours Rituximab = Mabthera : antiCD20; déplétion des LB rapide et complète Phase II:91% lésions Gado+ Atacicept: neutralise facteurs nécessaire à la survie des cellules B matures

Les molécules par voie orale Phases 2 positives: Cladribine Teriflunomide FTY 720 Ac fumarique=BG12 Laquinimod: diminution de 33% poussées; diminution de 50% lésions cumulées gado+ CCI779: dim 48% lésions T1; dim 48% nouvelles lésions Gado+

Les molécules par voie orale Phases 2 négatives ou incomplêtes: Chémokines Antagoniste de l’intégrine per os Statines: effet antagoniste sur l’interferon B1a?; résultats contradictoires Minocycline Canaux sodiques bloquants

Favoriser la réparation myélinique Introduire par greffes ou favoriser la replication des cellules qui produisent la myéline Les oligodendrocytes Les précurseurs d’oligodendrocytes

La protection axonale: Nouveau concept thérapeutique dans la SEP Le traitement anti-inflammatoire précoce Neuroprotection : Amplification de l’autoimmunité protective Neurotrophines Blocage des mécanismes excito-toxiques : Antagonistes des récepteurs du glutamate Blocage des canaux ioniques Remyélinisation thérapeutique Traitement antiinflammatoire précoce : catch up effect on thérapy, (Rudick)(Prism); efficacité plus marquée si les malades sont traités tot avec inflammation, (effet plus marqué au début sur IRM ?)

En résumé… Augmentation de l’incidence de la SEP Possibilité de diagnostic précoce Bénéfice d’un traitement précoce Les traitements sont actifs sur le versant inflammatoire actif au début de la maladie La dégénérescence des axones à l’origine de progression continue du handicap n’est actuellement pas accessible aux traitements Maladie de l’adulte jeune en pleine période d’activité où de projets  Nécessité d’un encadrement médical pluridisciplinaire et psycho-social : rôle des réseaux

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