Schéma Étude COU-AA-302 (1) R Critères principaux rSSP par revue centralisée SG Critères secondaires Temps à l’utilisation des opiacés (douleur) Temps à l’instauration de la CT Temps à détérioration du PS (ECOG) Temps à progression du PSA CPRCm chimionaïf en progression, asymptomatique ou faiblement symptomatique (n planifié = 1 088) Abiratérone 1 000 mg/j + prednisone 5 mg x 2/j (n = 546) R Placebo journalier + prednisone 5 mg x 2 (n = 542) Les 2 principaux critères de jugement étaient la survie sans progression radiologique vue par une revue centralisée et la survie globale. Les critères secondaires étaient le temps jusqu’à utilisation d’opiacés pour la douleur, le temps jusqu’à instauration de la chimiothérapie, le temps jusqu’à détérioration du PS (ECOG) et le temps à progression du PSA. Définition de la progression : - sur la scintigraphie adaptée des critères de consensus, évaluée par une revue centralisée en aveugle, avant 12 semaines après randomisation supérieure à 2 nouvelles lésions plus 2 additionnelles à la confirmation ou après 12 semaines après la randomisation par 2 nouvelles lésions avec confirmation ultérieure ; - pour les lésions mesurables par IRM ou scanner selon les critères RECIST. Étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle versus placebo, conduite dans 151 sites de 12 pays (dont États-Unis, Europe, Australie, Canada) Stratification par PS ECOG 0 versus 1 D’après Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368(2):138-48 actualisé

Analyse planifiée de la SG Plan statistique Étude COU-AA-302 (2) Hypothèses rSSP SG α 0,01 0,04 Puissance (%) 91 85 HR 0,67 0,80 Événements attendus (n) 378 773 Analyse planifiée de la SG 1Q10 Une analyse intermédiaire était prévue après 311 décès (40 %). 2Q10 3Q10 4Q10 1Q11 2Q11 3Q11 4Q11 1Q12 2Q12 3Q12 4Q12 AI1 (~15 % décès) 116 événements α < 0,0001 AI2 (40 % décès) 311 événements α = 0,0005 AI3 (55 % décès) 425 événements α = 0,0034 AI = analyse intermédiaire. D’après Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368(2):138-48 actualisé

Abiratérone + prednisone Temps jusqu’à progression ou décès (mois) Résultats Étude COU-AA-302 (3) Amélioration statistiquement significative de la rSSP, critère de jugement principal Abiratérone + prednisone Placebo + prednisone SSP médiane (mois) NR 8,3 100 80 HR = 0,43 ; IC95 : 0,35-0,52 ; p < 0,0001 60 SSP (%) 40 20 Il existe une amélioration significative de la survie sans progression radiologique (NR versus 8,3 mois ; HR = 0,43 ; IC95 : 0,35-0,52 ; p < 0,0001), critère principal de l’étude. 3 6 9 12 15 18 Temps jusqu’à progression ou décès (mois) Patients à risque (n) AA Placebo 546 542 489 400 340 204 164 90 46 30 12 3 Données closes le 20 décembre 2010. D’après Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368(2):138-48 actualisé

Tendance forte en survie globale, cocritère de jugement principal Résultats Étude COU-AA-302 (4) Tendance forte en survie globale, cocritère de jugement principal 100 80 60 40 20 SG (%) 3 12 15 27 Temps jusqu’à décès (mois) 33 6 9 30 24 21 18 Abiratérone + prednisone Placebo + prednisone Survie médiane (mois) NR 27,2 HR = 0,75 ; IC95 : 0,61-0,93 ; p = 0,0097 Avec une durée médiane de suivi de 22,3 mois, une tendance forte en termes d’amélioration de la survie globale a été retrouvée (non atteinte versus 27,2 mois ; HR = 0,75 ; IC95 : 0,61-0,93 ; p = 0,0097). À noter que 10 % des patients ont reçu ultérieurement de l’abiratérone, versus 4,8 % dans le bras abiratérone. En ce qui concerne la réponse PSA (baisse > 50 %), la différence est statistiquement très significative (62 versus 24 % ; p < 0,0001), de même que pour les réponses RECIST (36 versus 16 % ; p < 0,0001). Patients à risque (n) AA Placebo 546 542 538 534 524 509 503 493 482 465 452 437 412 387 258 237 120 106 27 25 2 Données closes le 20 décembre 2011. D’après Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368(2):138-48 actualisé

Abiratérone + prednisone Résultats Étude COU-AA-302 (5) Amélioration statistiquement significative de tous les critères de jugement secondaires Abiratérone + prednisone Placebo + prednisone HR (IC95) p Temps jusqu’à utilisation d’opiacés (douleur cancéreuse), médiane (mois) NR 23,7 0,69 (0,57-0,83) 0,0001 Temps à instauration de la CT, médiane (mois) 25,2 16,8 0,58 (0,49-0,69) < 0,0001 Temps à détérioration du PS (ECOG), médiane (mois) 12,3 10,9 0,82 (0,71-0,94) 0,0053 Temps à progression du PSA, médiane (mois) 11,1 5,6 0,49 (0,42-0,57) En conclusion, chez des patients asymptomatiques ou peu symptomatiques, souffrant d’un cancer de la prostate résistant à la castration et non prétraités par chimiothérapie, l’abiratérone : - retarde la progression de la maladie ; - augmente la survie ; - augmente le temps sans symptôme, ou avec des symptômes minimes. Aucun nouveau signal de tolérance D’après Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368(2):138-48 actualisé

Étude de phase III AFFIRM (1) Contexte Étude de phase III AFFIRM (1) Mécanisme d’action du MDV3100 (enzalutamide) T DHT X 1 Inhibition de la liaison des androgènes au RA RA MDV3100 Cytoplasme cellule X 2 Le MDV3100 est le premier agent d’une nouvelle classe d’inhibiteurs du récepteur aux androgènes (RA) de mécanisme d’action original sélectionné à partir de lignées surexprimant le RA (Tran C et al., Science 2009;324[5928]:787-90). Il n’a pas d’effet agoniste sur le RA. La surexpression du RA apparaît comme une altération moléculaire très fréquente dans les cancers de la prostate résistants à la castration. À ce stade, la prolifération dépend toujours de la signalisation du RA. Inhibition de la translocation nucléaire/RA RA Noyau X Apoptose 3 Inhibition de l’association du RA avec l’ADN D’après Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97 actualisé

Étude de phase III AFFIRM (2) Schéma Étude de phase III AFFIRM (2) MDV3100 versus placebo dans les CPRC après CT CPRCm en progression après échec à une CT par docétaxel* (n = 1 199) MDV3100 160 mg/j (n = 800) Critère principal SG R (2:1) Placebo (n = 399) Le MDV3100 a fait l’objet d’une étude de phase I/II avant et après traitement par docétaxel, publiée par H.I. Scher et al. (Lancet 2010;375(9724):1437-46). Le MDV3100 s’utilise par voie orale à la dose de 160 mg/j (4 comprimés). Les résultats positifs ont motivé l’étude de phase III AFFIRM, qui a randomisé (2:1) 1 199 patients, provenant de 156 centres de 15 pays, en échec après docétaxel, entre un traitement par MDV3100 (n = 800) et par placebo (n = 399). Les patients étaient stratifiés selon l’indice de performance (ECOG PS 0-1, 2) et le score de douleur établi par questionnaire (Q3 < 4, > 4). Le critère de jugement principal était la survie globale. Une analyse intermédiaire était programmée après la survenue de 520 événements. Les groupes étaient bien équilibrés en ce qui concerne l’âge, le score de Gleason au diagnostic, l’indice de performance, le score de douleur, le nombre de lignes de chimiothérapie, le PSA (médiane de 107 ng/ml pour le MDV3100, de 128 ng/ml pour le placebo), les lactate déshydrogénases (LDH) ainsi que la présence de métastases osseuses (pour les 2 bras 91 %, dont 37 % avec plus de 20 sites), et viscérales hépatiques ou pulmonaires (respectivement, 24 et 20 %). * Les glucocorticoïdes n’étaient pas requis mais autorisés. D’après Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97 actualisé

Étude de phase III AFFIRM (3) Résultats Étude de phase III AFFIRM (3) MDV3100 améliore la survie globale (critère principal) de 4,8 mois 100 HR = 0,631 (0,529-0,752) ; p < 0,0001 37 % de réduction du risque de décès 80 60 SG (%) 40 MDV3100 Placebo Survie médiane (mois) 18,4 13,6 IC95 17,3-NYR 11,3-15,8 20 Le MDV3100 prolonge de façon significative la survie médiane de 4,8 mois : 13,6 mois (IC95 : 11,3-15,8) versus 18,4 mois (IC95 : 17,3-NYR) [HR = 0,631 ; IC95 : 0,529-0,752 ; p < 0,0001]. La durée médiane de traitement a été de 8 versus 3 mois respectivement dans les bras MDV3100 et placebo. Le taux de réponse biologique a été de 54 % dans le bras MDV3100. Tous les critères secondaires étaient améliorés de façon significative. 3 6 9 12 15 18 21 24 Mois Patients à risque (n) MDV3100 800 775 701 627 400 211 72 7 Placebo 399 376 317 263 167 81 33 3 D’après Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97 actualisé

Étude de phase III AFFIRM (4) Résultats Étude de phase III AFFIRM (4) Bénéfice en survie observé dans tous les sous-groupes En faveur du MDV3100 En faveur du placebo HR/décès (IC95) MDV3100 SG médiane (mois) Placebo SG médiane (mois) Tous patients 0,63 (0,53-0,75) 18,4 13,6 Âge < 65 ans > 65 ans 0,63 (0,46-0,87) 0,63 (0,51-0,78) - 12,4 13,9 ECOG PS à l’inclusion 0-1 2 0,62 (0,52-0,75) 0,65 (0,39-1,07) 10,5 14,2 7,2 Score de douleur initial (BPI-SF Question #3) < 4 > 4 0,59 (0,47-0,74) 0,71 (0,54-0,94) 16,2 9,1 Région géographique Amérique du Nord Autres 0,63 (0,47-0,83) 0,64 (0,51-0,80) 17,4 12,3 14,4 Nombre de lignes de CT antérieures 1 > 2 0,59 (0,48-0,73) 0,74 (0,54-1,03) 15,9 Type de progression à l’inclusion Progression isolée du PSA Progression radiologique + PSA 0,62 (0,46-0,83) 0,64 (0,52-0,80) 17,3 19,5 13,0 Valeurs initiales médianes > normale PSA LDH 0,62 (0,50-0,78) 0,61 (0,50-0,76) 15,3 10,3 8,5 Le bénéfice est observé dans tous les sous-groupes. Dans le bras MDV3100, la durée médiane de traitement a été de 8 mois, versus 3 mois dans le bras placebo. 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 D’après Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97 actualisé

Étude de phase III AFFIRM (5) Résultats Étude de phase III AFFIRM (5) Événements indésirables particuliers Tous grades Grade ≥ 3 MDV3100 (n = 800) Placebo (n = 399) Fatigue (%) 33,6 29,1 6,3 7,3 Troubles cardiaques (%) 6,1 7,5 0,9 2 Infarctus du myocarde (%) 0,3 0,5 Troubles de la fonction hépatique (%) 1 1,5 0,4 0,8 Crise d’épilepsie (%) 0,6 La tolérance a été remarquable, avec très peu de différences entre les 2 bras, notamment en ce qui concerne l’asthénie. Il faut relever 0,6 % de convulsions dans le bras MDV3100. Sur les 5 patients, 2 présentaient des métastases cérébrales, 1 était alcoolique. Bon profil de tolérance du MDV3100 D’après Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97 actualisé