L’Insuffisance Rénale Débutante du Diabétique = Un Risque Rénal + Un Risque Cardiovasculaire Comment Dépister ? Comment Intervenir ? Philippe Zaoui Service de Néphrologie-Dialyse-Transplantation Département Uro-Néphro-Endocrinologie (DUNE) CHU GRENOBLE NADIR ROCHE Paris 15/04/2017

Les Aléas de l’évolution

En Préambule ... Au stade d’insuffisance rénale terminale (IRT), le risque cardiovasculaire est nettement augmenté…… Risque CV des IRT asymptomatiques : 2-4 x celui d’un coronarien après un 1er infarctus Risque Coronarien du diabétique protéinurique x 10 / risque IRT Dans l’insuffisance rénale légère ou modérée, absence de données jusqu’en 2000…. Parfrey & Foley, JASN 1999

Odds ratios for cardiac disease, by diabetic and hypertensive status 1.00 8.25 3.69 3.80 2 4 6 8 10 None DM only HTN only DM-HTN

Avis Spécialisé pour un sujet Diabétique avec atteinte rénale % MG sCr - µmol/L

Valeur pronostique de la créatininémie chez les patients hypertendus (HDFP, Hypertension Detection and Follow-up Program) 10 20 30 mortalité à 8 ans (%) 40 50 60 < 65 65-75 76-90 90-108 110-135 135-150 150-180 180-225 > 225 Creat µmol 2142 328 147 78 72 n = 8003 N = 10 768 pts – suivi de 8 ans Shulman et al, Hypertension, 13: I-80 – I-93, 1989

Population de l’étude Hope Âge moyen : 66 ans, sans dysfonction VG # 1/3 femmes 80% maladie coronarienne (50% IDM) 43% artérite MI 11% AVC 38% diabétiques 47% hypertendus (> 139/79) 66% hypercholestérolémiques Forte proportion de patients traités : 47% inhibiteurs calciques, 40% bêta-bloquants, 25% diuretiques, 30-40% statines, 78% aspirine

L’insuffisance rénale : un facteur de risque cardiovasculaire ? 8208 980 5888 3394 Creat < 125 125-200 CCr > 65 ml/mn < 65 ml/mn Mann, Gerstein, Pogue, Bosch, Yusuf, Ann Intern Med, 2001;134:629-36

Etude Hope : principaux événements associés à l’insuffisance rénale (CCr < 65 ml/min; n = 3 394) Evénements /1000 années-patients 1er événement CV IDM Pas d’IRC IRC Pas d’IRC IRC Décès CV Décès toutes causes Pas d’IRC IRC Pas d’IRC IRC Mann & al, Ann Intern Med, 2001;134:629-36

Etude Hope : analyse multivariée - facteurs prédictifs Insuffisance rénale Microalbuminurie Créat >125 & microalb Maladie coronarienne Artérite périph Diabète Sexe masculin Age (1 année) Ramipril Hazard ratio 1.40 1.59 2.08 1.51 1.49 1.42 1.20 1.03 0.79 95% Conf. Interv. (1.16 – 1.69) (1.37 – 1.84) (1.69 – 2.62) (1.22 – 1.85) (1.29 – 1.70) (1.23 – 1.65) (1.01 – 1.43) (1.02 – 1.05) (0.69 – 0.89) Mann, Ann Intern Med, 2001;134:629-36

Non Evaluation de l’Anémie des Diabétiques type 2 Etude transversale : 820 patients suivis en diabétologie, 80% diabète Type 2 Age moyen (ans) : 62.2 ± 0.5 Ancienneté du diabète : 16 ans Moyennes Hb : 13.9 g/dL (H) & 12.9 g/dL (F) 190 (23%) anémiques non reconnus (WHO) 56 (7%) < 11g/dL (KDOQI / EBPG) Meilleurs prédicteurs : saturation Transferrine eGFR (22% et 10% of variance Hb) Thomas MC et al, Diabetes Care 2003;26:1164-1169

Anémie et Diabètes – Absence de reconnaissance et de traitement 872 patients diabétiques insuffisants rénaux (East Kent unreferred study) 65.7% H / 53.6% F avaient une anémie non détectée (critères OMS) 21.5% H / 27.8% F Hb < 11 g/dL 154 / 872 (17.7% ) n’avaient pas eu de dosage d’Hb dans les 2 ans 2/3 à 1/2 1/4 1/6 John et al IDF Paris 2003; poster 1315

Distribution des taux Hb des diabétiques IRC eGFR 30.2 ml/min No. 25.6% <11 g/dL Haemoglobin (g/dL) N = 530, age 79 John et al IDF Paris 2003; poster 1315 Hb 11.9 ± 1.6 g/dL

Fonction rénale et événements cardiovasculaires après infarctus myocardique Analyse post-hoc de VALIANT Etude VALIANT : 14 527 patients en post-IDM avec insuffisance cardiaque Analyse multivariée à 3 ans : DFG estimé % DC % événements cardiovasculaires combinés ou isolés Anavekar et al. Nejm 2004;351:1285

1- Estimation de la Fonction rénale : VALIANT 33,6 % Anavekar et al. Nejm 2004;351:1285 < 20 % > 90 ml/min/1.73 m2

2- Mortalité Anavekar Nejm 2004; 351:1285 VALIANT

3- Évènements cardiovasculaires post-IDM Anavekar Nejm 2004; 351:1285

4 - Estimation de Kaplan–Meier des taux de doublement de la créatinine sérique ou ESRD stratifiés par quartiles d’Hb RENAAL study (type 2 diabetes) Event rate 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 HR=4.23 HR=2.54 HR=2.36 Hb <11.2 g/dl Reference quartile Hb >13.8 g/dl 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) HR=hazard ratio Keane et al Kidney Int 2003

Effet de la fonction rénale sur le risque de décès : Anavekar Nejm 2004; 351:1285 VALIANT

1 120 295 adultes > 20 ans (~1/3 population San Francisco Bay Area) Insuffisance rénale et risque de décès ou d’événements cardiovasculaires dans la population générale : Kaiser Permanente Renal Registry Go et al, New Engl J Med 2004;351:1296 1 120 295 adultes > 20 ans (~1/3 population San Francisco Bay Area) Période 1996-2000 – suivi moyen : 2,84 années Analyse multivariée : débit de filtration glomérulaire estimé (MDRD) % décès % événements cardiovasculaires % hospitalisations

Risque de décès dans la population générale en fonction du niveau d’Insuffisance rénale : Kaiser Permanente Renal Registry Go et al, New Engl J Med 2004;351:1296

Risque d’événements cardiovasculaires dans la population générale en fonction du niveau d’Insuffisance rénale : Kaiser Permanente Renal Registry Go et al, New Engl J Med 2004;351:1296

L‘insuffisance rénale modérée est un facteur de risque cardiovasculaire puissant et indépendant  Dans la population générale  Chez les patients athéromateux ou diabétiques (Etude HOPE)  Chez les hypertendus  Chez les insuffisants cardiaques  Après un infarctus myocardique

The kidney : victim, culprit or fatal twin ? E. Ritz Pourquoi l‘insuffisance rénale légère ou modérée constitue-t-elle un facteur de risque cardiovasculaire ? The kidney : victim, culprit or fatal twin ? E. Ritz

Un continuum cardiovasculaire et rénal Remodelage IDM AOMI CHF AIT AVC Démence MA CRF Athérosclérose sub-clinique (EIM, VOP…) µA ESRD DC CV Hémodynamique Rénale Continuum Cluster Multiplicatif Facteurs de Risque Génétique Environnement Le plus grand nombre d’évènements provient d’une élévation modérée de plusieurs facteurs de risque plus que de l’augmentation importante d’un seul……

Le rein victime ?  Fenêtre sur l‘arbre vasculaire ? Atteinte rénale = indicateur intégré de lésions vasculaires diffuses  Valeurs prédictives de l‘IR légère/modérée et de la microalbuminurie comparables, mais : - l’I. rénale sans protéinurie ni microalbuminurie est fréquente - la créatininémie est plus souvent mesurée que la protéinurie  Steno hypothesis appliquée à l’insuffisance rénale ?

Le rein coupable ?  Excès de prévalence des facteurs de risque traditionnels ? Non, car l‘excès de risque persiste après ajustement  Environnement spécifique « urémique » favorisant le risque cardiovasculaire ?  Sous-emploi des médicaments/interventions à visée cardiovasculaire chez les patients avec insuffisance rénale : nihilisme thérapeutique ? ou manque de preuve ?

Le REIN coupable ? Comment l‘insuffisance rénale légère ou modérée est-elle un facteur de risque cardiovasculaire ?  Prévalence accrue de l’HVG Absence d’abaissement nocturne de la PA (hypervolémie infra-clinique, charge sodée) Anomalies phosphocalciques (rigidité artérielle)  Anémie  Augmentation du risque de thrombose Micro-inflammation Anomalies des lipoprotéines (Lp(a) etc..) Hyperhomocystéinémie Hyperuricémie ?

Prévalence de l’HVG échographique chez l’insuffisant rénal Levin et al. AJKD 1999

Risque cardiovasculaire dans l’IRC : rôles de l’anémie et de la dénutrition dans l’HVG   Levin et al. AJKD 1999

Impact de l’insuffisance rénale chronique, de l’insuffisance cardiaque et de l’anémie dans la mortalité de la population Medicare Collins, Adv Studies in Med 2003 15 30 45 60 Aucun Anémie isolée IRC isolée IC isolée Anémie + IRC Anémie + IC IRC + IC Anémie + IRC + IC Mortalité à 2 ans (n~ 200 000)

L’Incidence d‘AVC chez les patients IRC est uniquement expliquée par l’anémie 13 000 pts, IRC 15%, anémie 9% / 100 000 patients-années Incidence Abramson et al KI 2003;64:610-5

Mortalité cardiovasculaire & insuffisance rénale : Y a-t-il défaut d’Evidence-based medicine… … ou résignation ?

Réduction de la mortalité lorsque l‘anémie est prise en charge (IRC stade 5) Mortalité à 1 an -18% (n = 246) (n = 244) -44% Möcks J, Nephron 2000;86:455-62.

IRC & incidence d’événements cardiovasculaires (/1000 années-patients) - Etude Hope 1er événement CV IDM Pas d’IRC IRC Pas d’IRC IRC Décès toutes causes Décès CV Pas d’IRC IRC Pas d’IRC IRC Tous Placebo Ramipril

Vascular calcification in chronic kidney disease is an aggregate of Arterial calcification of the intimal layer Atherosclerotic plaque Tissue ischemia Arterial calcification of the medial wall Vascular stifness Pulse wave velocity LVH

En guise de conclusion provisoire ...  L‘insuffisance rénale légère ou modérée est un facteur de risque cardiovasculaire fréquent et indépendant dans la population générale et, plus encore, en cas de pathologie cardiovasculaire ou de syndrome métabolique (D2, obésité....)  Inversement, les patients ayant une complication cardiovasculaire préalable contribuent de façon importante à la survenue de l‘IRT (poids ~ D2)

En guise de conclusion provisoire ...  Faut-il considérer les patients dont la fonction rénale est réduite, même modérément, comme ressortissant d‘une prévention CV secondaire ?  Les facteurs de risque CV des patients avec une IR légère ou modérée doivent être traités efficacement et conjointement : Bloqueurs du système rénine-angiotensine Statines PPAR agonists EPO ? + lifestyle + µ-inflammation......  Il est urgent de cibler des essais d‘interventions multifocales chez l‘insuffisant rénal diabétique ou non.

La dialyse n’est pas une fatalité pour les patients atteints d’IRC. Dialyse – la partie visible de l’iceberg La dialyse représente la composante coûteuse et visible de la prise en charge de l’insuffisant rénal terminal 6 millions de patients IRC (dont 2 millions de D2) avec un risque accru d’affections cardio-vasculaires, coronaires, AOMI, AVC, démences…… Message clé La dialyse n’est pas une fatalité pour les patients atteints d’IRC. Il existe de nombreux facteurs de risque “cachés” dont la prise en charge appropriée peut prévenir ou ralentir la progression de l’IRC. Remuzzi and Weening. Lancet 2005; 365:556–557 Remuzzi and Weening. Albuminuria as early test for vascular disease. Lancet 2005; 365: 556-557