PLACE DES NOUVELLES SOLUTIONS EN DP MAX DRATWA CHU Brugmann Université Libre de Bruxelles SFD Colmar 5 décembre 2003

Problèmes majeurs de la DP aujourd’hui Améliorer le bien être des patients Maintenir la capacité d’UF et les clearances au long cours Réduire encore les taux d’infections péritonéales Et par là, allonger le temps passé sur cette modalité dans une perspective de thérapies intégratives (DP, HD, Tplt)  Des solutions plus biocompatibles auront un rôle central pour atteindre cet objectif Ultrafiltration, time on therapy: See also Extraneal Detail Aid.

Le glucose n’est pas l’agent osmotique idéal Son profil d’ UF n’est pas optimal. → risque d’UF inadéquate Effets locaux sur la membrane péritonéale / fonctions cellulaires (aspects de “bioincompatibilité”) des solutions conventionnelles Glucose per se [Lactate] élevée, pH bas Hyperosmolarité (1.36-3.86% glucose : 350-500 mOsm/L, serum 280-300) Formation de PDG/AGE Douleur à l’infusion (sans doute surtout liée au pH) Effets systémiques Charge en hydrates de carbone→ hyperglycémie, hyperlipidémie (→atherogénèse) et hyperinsulinémie / résistance à l’insuline (→obésité) Diminue l’appétit (→ dénutrition ) Essai de trouver d’autres agents osmotiques et des solutions plus "bio" 

"NOUVELLES" SOLUTIONS NUTRINEAL EXTRANEAL PHYSIONEAL et autres poches pluricompartiments (Balance, Gambrosol Trio,…)     Combinaisons     A sodium bas

NUTRINEAL : caractéristiques Agent osmotique : mélange d’AA essentiels et non essentiels (1.1%) Osmolalité : 342 mOsm/kg H2O Tampon : lactate pH : 6.2 UF et clearances : quasi ~ à Glucose 1.36% Etudes animales in vivo :  très peu de modifications morphologiques Apporte 25% des besoins cibles en protéines SANS phosphate et  la synthèse des protéines

NUTRINEAL : prudence! Sans doute pas plus d’1 poche par jour Stase d’au moins 5 H pour absorption max. (80%) Administrer avec source calorique sinon risque d’ taux d’urée (intérêt mélange avec solution glucose sur cycleur en DPA?) Surveiller bicarbonate (pas de problèmes si combinés à tampon 40 mmol/L et/ou CaCO3 ou R/ NaHCO3)

NUTRINEAL : Indications Patients à risque de dénutrition plutôt que dénutris : les patients "inflammatoires" + ceux chez qui les apports semblent insuffisants (enfants, vieillards) Compensation des pertes en protéines et AA : tous les patients en DP + patients néphrotiques avec attention particulière pour les diabétiques + durant ou juste après infection péritonéale (ou autre événement débilitant) En résumé : Tous les patients dans une stratégie de biocompatibilité et de prévention de la dénutrition!

EXTRANEAL : caractéristiques Agent osmotique : icodextrine (polymère de glucose à 7.5%) PM élevé  UF par osmose colloïde via petits pores Osmolalité : 284 mOsm/kg H2O Tampon : lactate pH : 5.8 Meilleure UF que G 1.36% et 2.27%, ~ à 3.86% pour stase de 8H mais meilleure si 12H Meilleure clearances grâce à meilleure UF Absorption via lymphatiques péritonéaux (~40% en 12H) Métabolisation en polyoses (maltose, maltotriose,…) Ne s’utilise que 1 fois par jour

Potentiel d’UF soutenu Icodextrine vs Glucose As shown on this slide, computer modeling using actual peritoneal transport data from patients with high-average transport profile on continuous ambulatory peritoneal dialysis1-3 confirms simulated ultrafiltration (UF) profiles across a variety of peritoneal dialysis (PD) solutions.4 As predicted, dextrose-based PD solutions are associated with maximal UF at the beginning of the dwell, when osmotic forces are greatest. As the dwell progresses, however, glucose is absorbed and the rate of UF declines as the osmotic gradient is diminished, ultimately leading to negative net UF. In contrast, icodextrin is able to maintain osmotic forces over extended periods of time. As a high molecular weight colloid osmotic agent, icodextrin does not readily diffuse across the peritoneal membrane but rather is slowly removed from the peritoneal cavity via lymphatic absorption. This results in sustained UF and solute clearance over longer dwell periods compared with dextrose-based solutions.1-3 Ho-Dac-Pannekeet MM et al. Kidney Int 1996;50:979-86; Douma CE et al. Kidney Int 1998;53:1014-1021; Mujais S et al. Kidney Int 2002; 62: S17-S22 1Ho-Dac-Pannekeet MM, Schouten N, Langendijk MJ, et al. Peritoneal transport characteristics with glucose polymer based dialysate. Kidney Int. 1996;50:979-986. 2Douma CE, Hiralall JK, Waart DR, Struijk DG, Krediet RT. Icodextrin with nitroprusside increases ultrafiltration and peritoneal transport during long CAPD dwells. Kidney Int. 1998;53:1014-1021. 3Mujais S, Vonesh E, Moberly J. Clinical physiologic correlates of ultrafiltration in peritoneal dialysis. Kidney Int. In press. 4Rippe B, Levin L. Computer simulations of ultrafiltration profiles for an icodextrin-based peritoneal fluid in CAPD. Kidney Int. 2000;57:2546-2556.

Pas de tamisage du sodium avec l’icodextrine L’absence de tamisage du Na avec l’icodextrine implique une UF au travers de “pores” perméables au Na D/P Sodium Time (minutes) 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10 60 120 180 240 Icodextrine 1.36% Glucose 3.86% Glucose n=10 Ho-dac-Pannekeet MM et al Kidney Int 1996; 50:979-86

UF Icodextrin-3.86% Glucose Extraneal peut être spécialement bénéfique pour patients avec perméabilité péritonéale  4-Hour Dialysate/Plasma Creatinine Ratio UF Icodextrin-3.86% Glucose (litres) R = 0.51, p < 0.05 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2 -0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 Woodrow G et al Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1530-5

Probability of Technique Survival Icodextrine dans les pertes d’UF Extension de la survie technique en DPCA* 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Median technique survival = 22 months Probability of Technique Survival 0.5 0.4 0.3 Longitudinal evaluation of peritoneal kinetics in continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) reveals a progressive reduction in ultrafiltration (UF) potential for some patients. This is particularly evident among those with recurring episodes of peritonitis and related to increased transfer of low molecular weight solutes such as glucose.1 A retrospective evaluation of the impact of 7.5% icodextrin on CAPD technique survival was conducted in 33 patients with UF failure, defined as fluid overload despite the use of 2 hyperosmolar 4.25% dextrose bags per day. Icodextrin was used for the long 12-hour dwell.1 This slide shows that CAPD technique survival was extended by a median of 22 months in patients who would have otherwise required transfer to hemodialysis. Thus, at 22 months, half of the patients remained on therapy. The broader clinical, organizational, and economic implications of these preliminary findings warrant further investigation.1 0.2 0.1 - - - - 10 Months 20 Months 30 Months *A retrospective evaluation of 33 patients with UF failure Wilkie ME et al. Perit Dial Int 1997;17:84-7 1Wilkie ME, Plant MJ, Edwards L, Brown CB. Icodextrin 7.5% dialysate solution (glucose polymer) in patients with ultrafiltration failure: extension of CAPD technique survival. Perit Dial Int. 1997;17:84-87.

Icodextrine au cours des infections péritonéales Extraneal préserve l’UF diurne en DPA (mais aussi en DPCA) Non-peritonitis Peritonitis 300 200 100 -100 Daytime Net UF (mL) -200 -300 Dextrose *p=0.001 vs non- peritonitis UF -400 Posthuma et al conducted an open-label, randomized, prospective study to evaluate the biocompatibility of 7.5% icodextrin (Extraneal) in patients on automated peritoneal dialysis (APD) during episodes of peritonitis. At study entry, patients were randomized to receive either icodextrin or dextrose for the long daytime dwell; dextrose was used during the nighttime dwell for all study patients. A total of 38 patients entered the study, suffering 30 episodes of peritonitis. As shown above, daytime dwell ultrafiltration (UF) volume was significantly reduced for patients randomized to dextrose (-158 + 97 mL  -736 + 81 mL, P = 0.001) , but remained stable for those treated with icodextrin (293 + 61 mL  296 + 82 mL). The difference between daytime dwell UF volumes for icodextrin- and dextrose-treated patients during episodes of peritonitis was significant, P < 0.001. Total 24-hour UF was also significantly higher for patients in the icodextrin group, completely caused by the daytime difference (1107 + 202 vs –72 + 193, P = 0.002). The preserved daytime UF associated with icodextrin treatment also led to the use of lower dextrose concentrations during the night, which may be beneficial for the peritoneal membrane, especially during peritonitis when the mesothelium is denuded.1 Reference: 1. Posthuma N, ter Weel PM, Donker AJM, Peers EM, Oe PL, Vergrugh HA. Icodextrin use in CCPD patients during peritonitis: ultrafiltration and serum disaccharide concentrations. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:2341-2344. Icodextrin -500 -600 -700 -800 * Posthuma N et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2341-4

Icodextrine : effet sur status volémique, pression artérielle et paramètres échocardiographiques Etude R.C.O., 40 patients, comparant 1.36% glucose v. icodextrine pour la stase longue Vol. Extra-cellulaire – dilution du bromure Pression artérielle DEXA UF, CRP, FRR Konings CJ et al, Kidney Int 2003; 63:1566-63

Changes from baseline in the icodextrin group Parameter Baseline 4 months P ECW (L) 17.5 15.8 0.035 UF (mL) 744 1670 0.012 RRF (volume mL) 1131 913 0.005 Daily fluid loss (mL) 1854 2381 0.031 LVM (g) 241 228 LVEDD mm 51.6 50.8 NS Systolic BP 138 133 Diastolic BP 85 80 Fat mass (Kg) 22.1 21.9 C-reactive protein mg/L 4.5 4.4 Serum albumin 32.1 31.6 Konings CJ et al Kidney Int 2003; 63:1556-63

Icodextrine: soustraction hydro-saline Etude randomisée multicentrique 39 patients en DPA 2.27% glucose/icodextrine en stase longue Plum J et al, AJKD 2002; 39:862-71

Icodextrine vs G 2.27% : balance volémique Etude multicentrique : RU, Allemagne, Suède Critères d’ inclusion : hypertension (traitée ou > 140/90) ou DP avec échanges de conc.moyenne  2.27% exchanges <750 ml urine perméabilité périt. H/M-H (D/P creatinine at 4 h  0.65) Méthodes: Poids après drainage Eau totale (D2O dilution) Bio – impédance électrique (Xitron Multifrequency) UF péritonéale et sorties de sodium Diurèse résiduelle et natriurèse Davies SJ et al JASN 2003;14:2338-44

TBW Volume (deuterium) ECF Volume (BIA) ¶ ¶ ¶ * ¶ ¶ ¶ * * * * * Drained body weight TBW Volume (BIA) * ** * TBW Volume (deuterium) ECF Volume (BIA) Between Groups: *=P<0.01, **=P<0.05; Longitudinal, ¶=P<0.001 Davies SJ et al JASN 2003;14:2338-44

EXTRANEAL : effets secondaires Hypotensions et diminution FRR si UF trop importante Rash cutané (Goldsmith D Lancet 2000; 355:897) Légère augmentation du taux de Pase Alkaline Hyponatrémie (et -chlorémie) pouvant être dangereuse chez diabétiques hyperglycémiques (Gokal R et al Kidney Int 2002; 62:s62-s71) Interférence avec dosage de l’amylase (Schoenicke G et al Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1988-92) Interférence avec moniteurs de G basés sur GDHase (Wens R et al Perit Dial Int 1998; 18:603-9) Péritonite stérile (peptidoglycans) (Tintillier M Perit Dial Int 2002; 22:534-7)

EXTRANEAL : Indications Pour éviter l’usage de solutions à “haut glucose” chez tous les patients Bonne UF pour “stases longues”idéal pour DPCA la nuit et DPA le jour, en particulier pour les patients à faible UF Maintient une UF positive durant les péritonites Peut maximiser UF et clearances tout en réduisant l’absorption des HC Peut améliorer l’efficacité d’un régime Haute Dose/DPCO Intéressant pour UF péritonéale dans insuffisance cardiaque En résumé, d’application chez tous les patients!

Physioneal 40 : caractéristiques Dans le Physioneal 40, glucose et tampon se trouvent dans 2 compartiments séparés. Le compartiment du haut a un pH bas qui permet une réduction des taux de GDP. Ca2+ et Mg2+ sont séparés du tampon durant la sterilisation pour des questions de stabilité. Celui du bas a un pH plus élevé (7.5) et contient le bicarbonate et du lactate. Glucose CaCl2 MgCl2 NaHCO3 Na Lactate NaCl Contient donc toujours du glucose, avec les mêmes concentrations et donc les mêmes osmolalités mais un tampon différent (bicar 25/lactate 15), une [Ca] de 1.25 mMol/L et un pH de 7.4

Pourquoi est-il important de disposer de deux formulations différentes de Physioneal? 2 formulations d’une solution de base deDP rencontrent les besoins de la majorité des patients en termes de correction d’acidose et de calcémie. haute Appr. 30%: Physioneal 35 Appr. 6% Appr. 40%: Physioneal 40 Conc. de Calcium Appr. 8% basse haute Conc. de tampon Source: Baxter internal data.

Physioneal 35 a des concentrations en tampon et en calcium différentes de celles du Physioneal 40 (~Dianeal PD1 et PD4) Composition of Physioneal 35 Glucose 1.36/2.27/3.86% Sodium 132 mmol/l Calcium 1.75 mmol/l Magnesium 0.25 mmol/l Chloride 101 mmol/l Bicarbonate 25 mmol/l Lactate 10 mmol/l Physioneal 40 1.36/2.27/3.86% 132 mmol/l 1.25 mmol/l 0.25 mmol/l 95 mmol/l 25 mmol/l 15 mmol/l Key differences are: lactate and calcium concentrations. Important: Bicarbonate at physiological level in both solutions. Chloride balances the positive ions (calcium).

% of values within normal range (24 to 30) Physioneal 35 versus Dianeal PD4 en DPA : augmentation du pourcentage des valeurs de bicarbonate plasmatique dans le range normal Control Treatment Period 80 70 60 50 Percentage (%) 40 30 20 * 10 % of values within normal range (24 to 30) % of values > 30 % of values < 24 *p < 0.05 Dratwa M et al Kidney Int 2003

Critères de prescription du Physioneal 40 Critère le,plus important (1 seul) The graph shows the major reason for prescribing Physioneal and compares data from the 2002 Annual Report with data from the three previous reports. It is interesting that the major reason for prescribing Physioneal has evolved from being treatment of infusion pain to biocompatibility. The most important reasons today for prescribing the solution are the biocompatibility and /or PH characteristics (60%), the alleviation of pain on infusion (16%) and the treatment of acid/base imbalance (9%). This supports our marketing positioning that this new biocompatible base solution should be prescribed for all patients. % de Patients Data from PDSR annual report 2002 – unpublished. Source : PDSR Baxter

D’autres solutions ont aussi des taux  de PDG Balance® (Fresenius) Gambrosol Trio®(Gambro) Grâce à la même conception de poches pluricompartmentales mais ne contiennent pas de bicarbonate et arrivent à un pH de 7.0 (Balance) ou 6.6 (Gambrosol Trio) seulement

Autres solutions avec PDG  : CA125 dans l’effluent 70 Lac-PDF UNICA® 60 P<0.001 P<0.01 50 P<0.01 CA125 (U/ml) 40 30 20 10 n=31 n=25 n=23 n=15 n=10 T0 T3 T6 T9 T12 Capelli et al. Adv. Perit Dial 1999 ; 15 : 238-242

Physioneal : résumé Reflète les taux physiologiques de HCO3 et de pH sanguins. Réalise une formulation équilibrée de HCO3, pCO² et lactate  bonne correction de l’acidose (pas meilleure que Dianeal PD4) Clearances ~ Dianeal mais meilleure UF (150mL/j) Respecte l’environnement naturel des cellules péritonéales (CA 125 et  acide hyaluronique) Démontre une meilleure biocompatibilité dans des études in vitro et ex vivo ( EPDSR :  incidence et durée des péritonites) Réduit de façon significative la douleur à l’ infusion si on le compare à des solutions conventionnelles au lactate ou avec bicarbonate pur MAIS peut surcorriger l’acidose et induire une hypocalcémie chez certains patients (en particulier malades âgés, frèles et/ou en DPA avec gros volumes de dialysat). Manipulation un peu plus difficile (surtout en DPA, mais 5L arrivent)

Physioneal : indications Solution de base pour tous les patients En particulier, si douleur à l’infusion si acidose marquée si maintien prolongé en DP envisagé si en DP depuis longtemps pour DPA (volumes >> DPCA) Choisir 40 ou 35 en fonction des besoins (acidose , calcium )

Total 3-DG absorption (mg/24h) Effets additifs en terme de PDG pouvant être obtenus par l’utilisation d’une prescription combinée de Nutrineal, Extraneal & Physioneal(NEPP) Modeled total 3-deoxyglucosone and total methylglyoxal absorption (mg/24h) Total 3-DG absorption (mg/24h) Total MGO absorption (mg/24h) Holmes C et al. PDI 2000;20(2):S37-S41

Total 3-DG absorption (mg/24h) Effets additifs pouvant être obtenus par l’utilisation d’une prescription combinée de Nutrineal, Extraneal & Physioneal(NEPP) sur le contrôle glycémique de 8 pts diabétiques en DP Total 3-DG absorption (mg/24h) Marshall J et al Kidney Int 2003; 64:1480-6

Nouvelles solutions en combinaison: application du principe de précaution Diminution drastique de l’exposition du péritoine au glucose et aux PDG Meilleure UF Meilleure balance des apports nutritionnels Conclusion:dans l’état de nos connaissances, la prescription idéale pour tout patient! Espoir théorique basé sur des évidences scientifiques d’améliorer les survies patient et technique

Déclin de l’UF en fonction du temps de stase Par type de perméabilité : 1.36% glucose Net UF (mL) Neg UF CAPD Overnight This slide shows the results of computer modeling that characterizes the ultrafiltration (UF) potential of 1.5% dextrose by peritoneal membrane transport pattern—low, low-average, high-average, and high—using actual peritoneal transport data from patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis.1-3 As expected, patients with high transport patterns exhibited the greatest decline in UF potential over time, while those with low transport patterns exhibited the most gradual declines. Nevertheless, during long dwell exchanges of about 10-14 hours, the majority of patients would likely experience negative net UF, regardless of transport status. This is explained by the relatively low concentration of glucose and its rapid diffusion across the peritoneal membrane, resulting in progressive loss of osmotic driving forces.1-3 APD Daytime Ho-Dac-Pannekeet MM et al. Kidney Int 1996;50:979-86; Douma CE et al. Kidney Int 1998;53:1014-1021; Mujais S et al. Kidney Int 2002, 62: S17-S22 1Ho-Dac-Pannekeet MM, Schouten N, Langendijk MJ, et al. Peritoneal transport characteristics with glucose polymer based dialysate. Kidney Int. 1996;50:979-986. 2Douma CE, Hiralall JK, Waart DR, Struijk DG, Krediet RT. Icodextrin with nitroprusside increases ultrafiltration and peritoneal transport during long CAPD dwells. Kidney Int. 1998;53:1014-1021. 3Mujais S, Vonesh E, Moberly J. Clinical physiologic correlates of ultrafiltration in peritoneal dialysis. Kidney Int. In press.

Dialysat aux acides aminés (Nutrineal) quelques news de l’ASN Zareie M et al : chez le rat, meilleure préservation du mésothélium et moindres fibrose et angiogenèse vs G Yoon JW et al : après 3 mois, BUN, TIBC, nPCR (1.98 vs 1.59) et alb.(37.4 vs 35.4) mais pas alb. corrigée par vol. EC ; pas de changement dans le groupe G 1.36% Wankowicz Z et al : vs 1.36% G, UF nette > (2380 vs 2260), osmolalité initiale> (342 vs 327 mOsm/kg) et absorption totale > (65% vs 54%)

Nouvelles Solutions Effets locaux Effets systémiques Quasi absence de glucose  PDG, bas niveau de AGEs Iso-osmolarité Effets systémiques  absorption de glucose  retrait d’eau & solutés  libération de cytokines ? Nouvelles Solutions Membrane péritonéale Structure ?? changements vasculaires changements de la MEC Function Efficace pour les hyperperméables Traitement de sauvetage pour perte d’UF Clearance des petits solutés adéquate Clearance accrue des petites protéines Patient Malnutrition Inflammation Athérosclérose  hypervolémie,  Pr.art. Altérations métaboliques  résistance à l’ insuline  Troubles lipidiques Syndrome MIA ??

Extraneal™ ’s Osmolality Compared to Standard Glucose PD Solutions Osmolality (mOsm/Kg) Normal Plasma Osmolality: 282 - 295 mOsm/Kg Mistry et al, 1994