Traitements adjuvant et néoadjuvant dans le cancer du pancréas Tamara Matysiak-Budnik IMAD & Service d’Hépato-Gastroentérologie, Hôtel Dieu, CHU de Nantes

Cancer du pancréas: importance du problème Seulement 10 à 15% résécables au diagnostic Survie à 5 après la résection: 15 à 20% Récidive: - locale: 50 à 86% - métastatique (foie, péritoine): 20 à 92% Gutt et al Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008

Cancer du pancréas: facteurs de risque de récidive après la chirurgie Taille de la tumeur (>2cm) Statut ganglionnaire (N0 versus N1) Marges de résection: - complète microscopique (R0) - complète macroscopique (R1) - incomplète macroscopique (R2) Winter et al J Gastrointest Surg 2006;10:1199 Sperti et al Worl J Surg 1997;21:195

Traitements adjuvants et néoadjuvants: Rationnel Récidive après résection « à visée curative »: 70 à 90%  Grande capacité des cellules tumorales à surmonter les mécanismes de l’homéostasie tissulaire  Chirurgie insuffisante

Traitements néo- et adjuvants: Moyens Radiothérapie (RT): Amélioration du contrôle local Chimiothérapie (CT): Diminution du risque de récidive à distance Radio-chimiothérapie (RT-CT): Effet combiné, effet radiosensibilisant

Traitements adjuvants

Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil Norvège Survie médiane (mois) Survie à 2 ans Survie à 5 ans No Adriamycine + Mitomycine C + 5-FU 23* 43%* 30 4% 31 11 32% 8% Observation * Différence significative Bakkevold et al Eur J Cancer 1993;29A:698-703

Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil Japon Survie sans récidive à 5 ans Survie à 5 ans No 56% chirurgie R0 Mitomycine C + 5-FU 81 11.5% 8.6% 77 18% Observation 7.8% Takada et al Cancer 2002;95:1685-95

Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil ESPAC= European Study Group for Pancreatic Cancer ESPAC-1 Europe Survie médiane (mois) Survie à 2 ans Survie à 5 ans No 80% chirurgie R0 21* 40%* 21%* 5-FU + LV 147 No 5FU+LV 142 15.5 30% 8% * Différence significative Neoptolemos et al N Engl J Med 2004;350:1200-10

Chimiothérapie adjuvante à base de 5-Fluoro-uracil Japon Survie médiane (mois) Survie à 5 ans No 100% Chirurgie R0 Cisplatine + 5-FU 45 12.5 26.4% Observation 44 15.8 14.9% Kosuge et al Jpn J Clin Oncol 2006;36:159

Chimiothérapie adjuvante à base de Gemcitabine CONKO= Charité Onkologie CONCO Allemagne /Autriche Survie sans récidive (mois) Survie médiane (mois) No 80 % Chirurgie R0 13.4* Gemcitabine 179 22.1 Observation 175 6.9 20.2 * Différence significative, Bénéfice pour R0 et R1 Oettle et al JAMA 2007;297:267-77

Chimiothérapie adjuvante à base de Gemcitabine Japon Survie sans récidive Survie médiane (mois) Survie à 2 ans No 11.4* Gemcitabine 58 22.3 48.3% Observation 60 5 18.4 39.8% * Différence significative Kosuge et al Eur J Cancer 2007 (A3504)

Chimiothérapie adjuvante - essais: Gemcitabine versus 5FU ESPAC-3 (Europe + Australie + Nouvelle Zélande) Observation 5-FU + LV / 6 mois R Chirurgie Gemcitabine / 6 mois

Radio-Chimiothérapie adjuvante GITSG = Gastrointestinal Tumor Study Group GITSG USA Survie médiane (mois) Survie à 2 ans No 100 % Chirurgie R0 5-FU-RT  5-FU (20 Gy x 2) 20* 42%* 21 Observation 22 11 15% * Différence significative Kalser et al Arch Surg 1985;120:899-903

Radio-Chimiothérapie adjuvante EORTC= European Organization for Research and Treatment of Cancer EORTC Europe Survie médiane (mois) Survie à 2 ans Survie à 5 ans No 5-FU cont. + RT (20 Gy x 2) 60 17.1 37% 20% Observation 54 12.6 23% 10% Klinkenbijl et al Ann Surg 1999;230:776-82

Radio-Chimiothérapie adjuvante ESPAC= European Study Group for Pancreatic Cancer ESPAC-1 Europe Survie médiane (mois) Survie à 2 ans Survie à 5 ans No 80% chirurgie R0 5FU-RT (20 Gy x 2) 145 15.9 29% 10% 17.9* 41%* 20%* No 5FU-RT 144 * Différence significative Neoptolemos et al N Engl J Med 2004;350:1200-10

Radio-Chimiothérapie adjuvante RTOG= Radiation Therapy Oncology Group RTOG USA Survie médiane (mois) No 44% chirurgie R0 Total 221 18.8 GEM 5FU-RT  GEM 20.5* Tête 187 5FU 5FU-RT 5FU Total 221 16.9 16.9 Tête 194 * Différence significative Regine et al JAMA 2008;299:1019-26

Radio-Chimiothérapie adjuvante – essais en cours EORTC 40013 GEM  GEM-RT R Chirurgie Gemcitabine Phase II positive, Phase III prévue

Radio-Chimiothérapie adjuvante – essais en cours 5-FU+ Cisplatine + Intérferon alpha + RT Biothérapies + RT Vaccins + RT

Radio-Chimiothérapie adjuvante – Méta-analyse de 5 études RT CT RT: pas de bénéfice CT: - 25% de risque de décès Stocken et al Br J Cancer 2005;92:1372

Traitements néo-adjuvants

Traitements néo-adjuvants vs adjuvants Objectifs: les mêmes - Contrôle de la maladie micro-métastatique - Prévention de la récidive loco-régionale Modalités: +/- les mêmes Néo-adjuvant Adjuvant Toujours possible Retard de chirurgie  risque de progression Sélection des patients susceptibles de bénéficier de la chirurgie Pas toujours possible (complication opératoires) Chirurgie immédiate Risque de chirurgie « inutile »

Traitements Néo-adjuvants: avantages supplémentaires potentiels Meilleure efficacité: CT et RT plus efficaces sur le tissus tumoraux bien oxygénés, non perturbés par la chirurgie Diminution du risque de dissémination des cellules tumorales lors de la chirurgie Meilleure tolérance de la RT vis-à-vis des tissus sains Diminution du risque des fistules et des dissociations anastomotiques (grâce à la fibrose post-RT) Augmenter les chances d’une chirurgie R0 (« down-staging »)

Traitements néo-adjuvants: Absence d’études de phase III

Radio-chimiothérapie néo-adjuvante: Séries ou Etudes de phase II Auteur/ Année Chirurgie/ Morbidité Survie médiane (mois) Globale Opérés Non-opérés No CT RT Evans, 1992 28 5-FU 50Gy/Stand. 61%/18% Yeung, 1993 26 5-FU,MMC 50Gy/Stand. 46%/17% 8 Ishikawa, 1994 23 Non 50Gy/Stand. 74%/35% 15 15 9 Pisters, 1998 35 5-FU 30Gy/hypo-fract. 57%/30% 25 7 Hoffman, 1998 53 5-FU,MMC 50Gy/Stand. 45%/13% 11 16 White, 2001 53 5-FU,CDDP 45Gy/Stand. 53%/39% 22 Pisters, 2002 35 Paclitax. 30Gy/hypo-fract. 57%/25% 12 19 10 Moutardier, 2004 61 5-FU,CDDP 30Gy/Split-c. 66%/18% 13 27 9 Mornex, 2004 41 5-FU,CDDP 50Gy/Stand. 63%/36% 9 12 9

Chimiothérapie néo-adjuvante Phase II, Suisse 28 patients, ADK stade I-II Gemcitabine + Cisplatine 4 cycles 4-6 semaines Métastases 2 Chirurgie N=26 (93%) Non-résecable 1 DPC N=25 (89%) R0: 20 (80%) DPC= Duodéno-pancréatectomie céphalique Heinrich et al J Clin Oncol 2008;26:2526-2531

Chimiothérapie adjuvante Phase II, Suisse Survie sans récidive (mois) Survie globale (mois) Tous les patients (n=28) 9.2 26.5 Heinrich et al J Clin Oncol 2008;26:2526-2531

Radio-Chimiothérapie néo-adjuvante Phase II, USA 86 patients, ADK stade I/II Gemcitabine (7 sem) + RT (30 Gy/10 fractions/2sem) Progression 8 Co-morbidités 3 Refus 1 Décès 1 4-6 semaines DPC= Duodéno-pancréatectomie céphalique Chirurgie N=73 (85%) Pas de DPC (tumeur non-résecable) N=22(26%) DPC N = 64 (74%) Evans et al J Clin Oncol 2008;26:3496-3502

Radio-Chimiothérapie adjuvante Phase II, USA Survie globale (mois) Survie à 5 ans Tous (n=86) 22.7 27% DPC (n=64) 34 36% Pas de résection (n=22) 7 0% Evans et al J Clin Oncol 2008;26:3496-3502

Radio-Chimiothérapie néo-adjuvante Phase II, USA 90 patients, ADK stade I-II Gemcitabine + Cisplatine (4 cycles) + RT (30 Gy/10 fractions) CT-RT complète N=79 (88%) Chirurgie N=62 (78%) DPC= Duodéno-pancréatectomie céphalique DPC N=52 (66%) Varadhachary et al J Clin Oncol 2008;26:3487-3495

Radio-Chimiothérapie adjuvante Phase II, USA Survie globale (mois) Patients RT-CT complétée (n=79) 18.7 Patients DPC (n=52) 31 Varadhachary et al J Clin Oncol 2008;26:3487-3495

RT-CT néo-adjuvante: Etudes de phase II: Résumé Bonne tolérance Bonne faisabilité d’une résection chirurgicale après RT-CT - chirurgie possible dans 50 à 90% des cas - pas de retard de chirurgie à cause de toxicité liée à RT - morbidité opératoire similaire à celle en absence de traitement néo-adjuvant (15 à 30%) - le taux de fistules diminué Taux de réponse objective: 25 à 50% Taux de résection: 45 à 80% Survie globale: 11 à 34 mois (supérieur à la survie après une chirurgie seule) Etudes randomisées nécessaires!!!

Traitements adjuvants et néo-adjuvants: Limites des études Manque d’études multicentriques randomisées de grande taille (situation rare) Populations hétérogènes (vrais adjuvants et « pseudo-adjuvants », micro-métastases précoces) Absence de contrôle de qualité de la chirurgie Absence de contrôle des facteurs de risque de récidive Modalités de traitement différents (RT « à l’ancienne ») Différents standard: Europe vs USA

Conclusions La CT adjuvante par GEMZAR ou LV-5FU, prolonge la survie sans récidive et est susceptible d’améliorer la survie globale, et ceci pour les patients ayant bénéficié d’une chirurgie R0 ou R1 Les résultats controversés des études randomisées sur le bénéfice de la RT-CT adjuvante ne permettent pas de la recommander en routine mais uniquement dans le cadre des études cliniques La CT ou RT-CT néo-adjuvante représente une approche intéressante et potentiellement bénéfique mais des études randomisées sont nécessaires pour valider cette approche en pratique clinique

En pratique: CT adjuvante par GEMZAR où par LV 5-FU chez tous les patients opérés (R0 ou R1) RT-CT adjuvante: dans le cadre des essais cliniques CT ou RT-CT néo-adjuvante: dans le cadre des essais cliniques (absence d’essais en France)

Merci Nantes