Efficacité et tolérance à long terme des anti-TNF α dans les MICI Mémoire DES Julien Volet, Reims Présenté le 14/10/2011 à Nancy

INTRODUCTION Anti-TNF α: développement clinique depuis 1995 dans les MICI: infliximab (IFX), adalimumab (ADA) et certolizumab pegol (CER) AMM: MC luminale MC fistulisante RCH IFX Oui ADA Non CER

INTRODUCTION Utilisation basée sur les résultats d’essais prospectifs randomisés contrôlés comportant un suivi inférieur à 1 an Exposition au traitement croissante Quid de la tolérance et de l’efficacité à long terme de ces molécules ? Les changements de molécule ont-ils un intérêt sur le long terme?

MC Efficacité à long terme   Molécule Nombre de patients Durée médiane du suivi Efficacité initiale Efficacité date de point Poupardin et al 2006 IFX 137 14 mois 85% 32% Caviglia R et al, 2007 40 27 mois ?  80% Rudolph SJ et al 2008 198 72 mois  ? 66,4% Schnitzler F et al 2009 614 55 mois 89,1% 63,4% Panaccione et al 2010 ADA 467 24 mois 58% 42%

RCH Efficacité à long terme   Molécule Nombre de patients Durée médiane du suivi Efficacité initiale Efficacité date de point Jakobovitz et al 2007 IFX 30 13 mois ?  17% Ferrante et al 2008 121 33 mois 67% 68% Teisner et al 2010 52 22 mois 77% 50%

Lichtenstein et al, 2006 TREAT Tolérance à long terme   molécule nombre de patients pathologie durée de suivi Infections Cancers Décès Seiderer J et al, 2004 IFX 100 MC + RCH < 4 ans 4% 0% Ljungt et al, 2004 217 2 ans 8,2% 1,5% 2,8% Colombel JF et al, 2004 500 MC 1,4 ans 1,8% 2% Lichtenstein et al, 2006 TREAT 3179 + controles 1,9 ans 1,37/ 100 PA ? 0,53/100 PA De Vries HS et al, 2008 147 MC+RCH < 9ans 6% 5% Colombel JF et al, 2009 ADA 3160 + contrôles 1 an 5,8/100 PA 1,1/100 PA 0,1/100 PA Fidder H et al, 2009 734 + controles 4,9 ans 6 % 1,6/100 PA 0,4/100 PA 1,6% 0,3/100 PA Zabana Y et al, 2010 152 13% 1,3% 2,6%

Objectifs Déterminer, parmi les patients répondeurs aux anti-TNF α, ceux qui gardaient un bénéfice clinique à la date de point Déterminer les facteurs associés à la réponse primaire, au bénéfice clinique soutenu; obtenir les taux d’incidence des réactions d’hypersensibilité, des infections sévères, des cancers, des décès; déterminer les facteurs associés à l’hypersensibilité et aux infections sévères

Patients et méthodes Patients inclus: tous les patients ayant eu au moins une administration d’anti-TNF α dans le service d’Hépato-gastroentérologie et Cancérologie Digestive du CHU de Reims, entre le 18/11/1999 et le 01/02/2010 Recueil rétrospectif Date de point: 01/05/2011 Etude de référence: Schnitzler et al, Gut 2009

Patients et méthodes Définitions: Réponse primaire: amélioration clinique à S12 Réponse globale: réponse primaire ou réponse à un 2ème anti-TNF α de sauvetage Bénéfice clinique soutenu: maintien d’une réponse à la date de point (ou aux dernières nouvelles) Intervention thérapeutique (IT): toute modification du ttt anti-TNF α effectuée dans le but de garder la maladie sous contrôle médicalement Chirurgie abdominale majeure (CAM): résection, stricturoplastie, drainage abcès abdominal, stomie

Patients et méthodes Réponse biologique: diminution de 50 % ou normalisation de la CRP entre le début du ttt et la semaine 6 à 16 chez les patients ayant une CRP élevée lors du 1er anti-TNF α Infection sévère: infection entraînant ou prolongeant une hospitalisation, entraînant le décès, ou responsable d’une incapacité significative Hypersensibilité immédiate: effet survenant pendant l’injection d’IFX ou dans l’heure suivante Hypersensibilité retardée: myalgie, fièvre, douleurs articulaires entre 1h et 14 j après l’IFX Lupus induit: symptômes + auto anticorps

Patients et méthodes Analyse statistique: Facteurs associés à la réponse primaire: analyses univariée et multivariée  maladie de Crohn Facteurs associés avec le bénéfice clinique soutenu: analyses univariée et multivariée  maladie de Crohn Facteurs associés à l’hypersensibilité, aux infections: analyses univariée  population complète

Résultats 118 patients concernés et 117 retenus pour l’étude: 99 MC, 16 RCH et 2 CI Au total: 108 patients ont reçu de l’IFX 52 patients ont reçu de l’ADA 5 patients ont reçu du CER

Caractéristiques des patients atteints de MC Hommes/Femmes, n (%) 38/61 (38/62) Localisation de la MC, n (%) Iléale 7 (7) Colique 36 (36) Iléocolique 56 (57) TDH 9 (9) LAP 73 (74) Antécédent de chirurgie abdominale majeure, n (%) 30 (30) Indication du traitement anti-TNF α , n (%) Maladie luminale 51 (52) Maladie fistulisante 48 (48) Age au diagnostic, années* 21.6 (1.7-69) Age au 1er traitement anti-TNF α, années* 29.1 (15-76) Ancienneté de la maladie avant le 1er traitement anti-TNF α, mois* 71 (1-380) Suivi après la 1ère administration d'anti-TNFα , mois* 62 (1-137) Traitement concomitant au 1er anti-TNF α, n (%) Aminosalicylés 20 (20) Corticosteroïdes 37 (37) 6MP/AZA 52 (53) MTX 16 (16) CRP élevée au 1er traitement anti-TNF α, n (%) † 68 (81) Tabagisme actif au 1er traitement anti-TNF α, n (%) ‡ 27 (38) Première molécule anti-TNF α utilisée, n (%) IFX 84 (85) ADA 13 (13) CER 2 (2) TDH: tube digestif haut; LAP: localisation ano périnéale; AZA: Azathioprine; 6MP: 6 Mercaptopurine; MTX: Methotrexate; CRP: C Reactive Protein; †: donnée disponible pour 84 patients ‡: donnée disponible pour 71 patients *: médiane (extrêmes)

Caractéristiques des patients atteints de RCH ou CI Hommes/Femmes, n (%) 7/11 (39/61) Antécédent de chirurgie abdominale majeure, n (%) 6 (33) Indication du traitement anti-TNF α , n (%) Maladie luminale 17 (94) Pochite 1 (6) Age au diagnostic, années* 30.9 (12-68) Age au 1er traitement anti-TNF α, années* 38 (18-76) Ancienneté de la maladie avant le 1er traitement anti-TNF α, mois* 74.8 (11-179) Suivi après 1ère administration d'anti-TNF α, mois* 53 (30-88) Traitement concomitant au 1er anti-TNF α, n (%) Aminosalicylés 10 (56) Corticosteroïdes 13 (72) 6MP/AZA 7 (39) MTX 5 (28) CRP élevée au 1er traitement anti-TNF α, n (%) † 13 (81) Tabagisme actif au 1er traitement anti-TNF α, n (%) ‡ 1 (8) AZA: azathioprine; 6MP: 6 mercaptopurine; MTX: methotrexate; CRP: C reactive protein †: donnée disponible pour 16 patients ‡ : donnée disponible pour 12 patients *: médiane (extrêmes)

Résultats – réponse globale MC = 86/99 patients avaient une réponse globale (87 %) dont 85/99 répondeurs primaires (86 %): 1/3 a répondu à une deuxième molécule (sauvetage) 46 patients en rémission (47 %): RCH ou CI = 16/18 patients avaient une réponse globale (89 %) dont 14/18 répondeurs primaires: 2/2 ont répondu à une deuxième molécule (ADA) 10 patients en rémission (56 %)

Eléments associés à la réponse primaire chez les 99 patients atteints de MC   Analyse univariée Analyse multivariée p OR IC 95 % Sexe 0.40 Age au diagnostic 0.10 1.11 1.04 - 1.17 0.0008 Luminale vs fistulisante 0.30 Colite vs iléite et iléocolite 0.06 > 0.20 Pas d'antécédent de CAM vs oui 0.35 Ancienneté de la maladie au 1er anti-TNFα 0.37 Tabagisme actif au 1er anti-TNFα vs non 0.04 10.3 0.70 - 153 0.08 IFX vs ADA vs CER 1 Réponse biologique vs non 4.49 0.67 - 30.4 0.12 Traitement épisodique vs traitement régulier 0.42 Corticothérapie concomitante vs non 0.80 Traitement concomitant par immunomodulateur vs non 0.76 MC: maladie de Crohn; OR: odds ratio; IC: intervalle de confiance; CAM: chirurgie abdominale majeure; IFX: infliximab; ADA: adalimumab; CER: certolizumab pegol

Résultats – bénéfice clinique soutenu MC: 64/86 répondeurs avaient un bénéfice clinique soutenu à la date de point (74,4 %) dont 54,7 % avec la même molécule anti-TNF α RCH ou CI: 12/16 patients répondeurs avaient un bénéfice clinique soutenu à la date de point (75 %) dont 37,5 % avec la même molécule anti-TNF α

Interventions thérapeutiques MC: 61/86 patients répondeurs ont nécessité au moins une IT (71 %) 26/32 patients traités par IFX à la demande (81 %) ont été basculés en traitement régulier RCH ou CI: 15/16 répondeurs ont nécessité au moins 1 IT (94 %) 5/6 patients traités par IFX à la demande (83 %) ont été basculés en traitement régulier MC: 37 % reinduction, 28 % augmentation de poso, 33 % réduction d’intervalle, 37 % changement de molécule RCH: 38 % reinduction, 44 % augmentation poso; 44 % réduction d’intervalle 63 % changement de molécule

Eléments associés avec le bénéfice clinique soutenu chez les 99 patients atteints de MC   Analyse univariée Analyse multivariée p HR IC 95 % Sexe 0.17 >0.20 Age au diagnostic 0.76 Luminale vs fistulisante 0.09 1.9 0.81 - 4.65 0.14 Colite vs iléite et iléocolite 0.85 Pas d'antécédent de CAM vs oui 0.72 Ancienneté de la maladie au 1er anti-TNFα 0.95 Tabagisme actif au 1er anti-TNFα vs non IFX vs ADA vs CER 0.60 Réponse biologique vs non 0.001 3.2 1.42 - 7.2 0.0049 Traitement épisodique vs traitement régulier 0.89 Corticothérapie concomitante vs non 0.58 Traitement concomitant par immunomodulateur vs non 0.25 HR: hazard ratio; IC: intervalle de confiance; CAM: chirurgie abdominale majeure IFX: infliximab; ADA: adalimumab; CER: certolizumab pegol

Hospitalisations et chirurgie MC: Le taux d’hospitalisation était de 29 % et significativement plus élevé chez les non répondeurs (57 % vs 24 %, p= 0,01) Le taux de CAM était significativement plus élevé chez les non répondeurs (64 % vs 11 %, p=0,01) RCH ou CI: 2 patients ont été hospitalisés durant le suivi 4/18 ont eu au moins 1 CAM (22 %)

Tolérance Nbre d'évènements Taux d'Incidence Arrêt anti-TNF α HI   Nbre d'évènements Taux d'Incidence Arrêt anti-TNF α HI 15 (14 %) 9 (8,3 %) HR 5 (5 %) 4 (3,7 %) Lupus induit 2 (1,9 %) Effets secondaires cutanés 11 (9 %) 2 (1,7 %) Infections sévères 22 (16 patients, 13,7 %) 3,7/100 PA Cancers 3 (2,6 %) 0,5/100 PA Décès HI: hypersensibilité immédiate; HR: hypersensibilité retardée; PA: patients-années HI chez 8/38 patient traités épisodiquement (21 %) après une durée médiane d’interruption de l’IFX de 18 mois; 5 réactions survenues lors de la 2ème injection de la séquence de réintroduction HI chez 7/53 patients traités régulièrement (13 %) après un nombre médian de 4 injections 3 cancers: LAM, ADK rectal in situ; Hodgkin 3 décès: LAM, peritonite, IRénaleC

Tolérance Pas de facteur prédictif d’hypersensibilité Pas de facteur prédictif d’infection sévère

Immunomodulateurs MC: 68/99 patients avaient un immunomodulateur à l’introduction du ttt anti-TNF α dont 53 depuis plus de 4 mois. A la date de point, 45/68 (66 %) avaient pu l’arrêter après une durée médiane de 18 mois Ttt depuis plus de 4 mois lors de l’introduction de l’anti-TNF α: tendance à diminuer le risque d’HI (8,6 % vs 20 %, p=0,09)

Immunomodulateurs RCH ou CI: 12/18 patients avaient un immunomodulateur à l’introduction du ttt anti-TNF α dont 10 depuis + 4 mois. A la date de point, 9/12 (75 %) avaient pu l’arrêter après une durée médiane de 16,5 mois

Discussion Etude rétrospective monocentrique CDAI non fiables et/ou non disponibles Suivi médian de longue durée ( 62 mois pour les patients atteints de MC et 53 mois pour les patients atteints de RCH ou CI), supérieure à l’étude de Louvain 1ère étude évaluant l’efficacité et la tolérance à long terme des 3 anti-TNF α potentiellement utilisés de façon séquentielle chez un même patient

Discussion Efficacité initiale > essais randomisés contrôlés, mais similaires aux autres séries rétrospectives: critères d’efficacité moins strictes (CDAI non disponible ou non fiable ++) Suggère la possibilité d’utiliser un 2ème anti-TNF α « de sauvetage » en cas d’échec à une 1ère molécule: 3/5 ont répondu (littérature: 21 % à 85 % selon les critères utilisés !!) Facteur associé à la réponse primaire: âge élevé au diagnostic: MICI diagnostiquées jeunes = plus sévères Pigneur B. et al, IDB 2010

Discussion Bénéfice clinique soutenu avec 3 molécules disponibles supérieur bénéfice clinique soutenu avec 1 molécule (MC: 74,4 % vs 54,7 %; RCH/CI: 75 % vs 37,5 %) IT fréquemment nécessaires (MC: 71 %; RCH/CI: 94 %) Hospitalisations nécessaires chez 24 % des répondeurs Seul facteur prédictif de bénéfice clinique soutenu: réponse biologique : concordant avec la littérature Cicatrisation muqueuse endoscopique ?

Discussion Troubles dermatologiques : 9 % dans notre étude 20 % à 62 % dans la littérature Cas d’aggravation de lésions pré existantes: non comptabilisé dans notre étude probablement sous évalués par le caractère rétrospectif de l’étude

Discussion Infections sévères 3,7/100 patients années dans notre étude 1,6 à 6,6/100 patients années dans la littérature Rôle favorisant d’une corticothérapie concomitante retrouvé dans la littérature mais pas dans notre étude ( design rétrospectif ?) Risque similaire au risque sous immunomodulateurs

Discussion Cancers 0,5/100 patients années Similaire aux données de la littérature Hémopathies et cancers cutanés fréquemment retrouvés mais rôle propre des anti-TNF α encore inconnu Pas de cancer cutané dans notre étude: possible insuffisance liée au recueil rétrospectif et au suivi de ville CESAME, Beaugerie et al, Lancet 2009 Mariette X et al, Ann Rheum Dis 2011

Discussion Décès: 0,5/100 patients années dans notre étude Similaire aux données hétérogènes de la littérature en particulier le registre TREAT 2 décès liés au traitement: 1 péritonite post opératoire et 1 LAM ( ttt associé par azathioprine)

Discussion Quelle attitude vis-à-vis du traitement immunomodulateur ? Essai SONIC: IFX+AZA>IFX>AZA en terme d’efficacité Méta-analyse ACCENT 1 et 2, ACT 1 et 2: pas de différence en terme d’efficacité Diminution du risque d’hypersensibilité immédiate et retardée à l’IFX Pas d’association statistiquement significative dans notre étude mais une tendance: manque de puissance statistique ?

Conclusion Efficacité maintenue du traitement anti-TNF α dans 75 % des cas à 5 ans, au prix d’interventions thérapeutiques chez presque tous les patients L’utilisation de l’ensemble de l’arsenal thérapeutique améliore le taux de bénéfice clinique soutenu à 5 ans par rapport à l’utilisation d’1 seule molécule Morbi-mortalité: acceptable comparable aux données de la littérature Non nulle cependant