FMC Dinan Seminaire OGC demence 13-14 avril 11 MG 6 SPE= 35 %

Traitement de l’asthme de l’enfant Eric Deneuville Pneumo-pédiatre CHU de Rennes

Asthme de l ’enfant Maladie chronique de l ’enfant la plus fréquente 12% des enfants en Bretagne 8% en Alsace à 15% en Aquitaine Prédominance masculine (Sd de Yentl) Maladie en constante augmentation. Mortalité faible chez l ’enfant (0,1% des DC entre 1 et 5 ans.) Pathologie pédiatrique : 50% des asthmes commencent avant l ’âge de 5 ans

Introduction L’asthme est un inflammation chronique des voies aériennes associées à une hyperréactivité bronchique responsable d’un remodelage et d’une altération des capacités respiratoires D’où l’importance de prendre en charge non seulement les crises aiguës mais également cette inflammation chronique

Prise en charge de la crise Légère à modérée: Plan d’action individualisé à domicile 10 à 20 bouffées de β2 mimétique (salbultamol ) de courte durée d’action, à renouveler 3 fois en 1 heure En cas d’amélioration poursuivre le salbutamol au moins 36 heures Prise en charge de l’asthme, C. Marguet CHU Rouen

En cas d’amélioration partielle (amélioration et récidive dans les 3 heures): poursuivre les β2 mimétiques et ajouter des corticoïdes per os (1-2 mg/Kg) 3 à 5 jours et consulter un médecin En l’absence d’amélioration au bout d’1 heure consulter aux urgences

Éducation thérapeutique Prévoir une consultation pour réadapter le traitement de fond si besoin Revoir l’observance thérapeutique,le mode d’inhalation, l’éviction des allergènes Contrôle des EFR tous les 6 mois à un an et lors de crise modérée à sévère

Crise grave ou absence d’amélioration Nébulisation de β2 mimétiques +/- bromure d’ipatropium (Atrovent ®) En cas d’amélioration: poursuivre le salbutamol à domicile et les corticoïdes per os En l’absence d’amélioration: hospitalisation avec poursuite des aérosols, salbutamol IV et methylprednisolone IV Global initiative for asthma,2002

Salbutamol: Ventoline ® ou Airomir ® β2 mimétique de courte durée d’action Voie inhalée: nébulisation 0.05 à 0.15 mg/Kg/20 min aérosol doseur +/-chambre d’inhalation Werner HA,Chest 2001 Voie parentérale: 0.7µg/Kg/min jusqu’à 5µg/Kg/min IV

Terbutaline: Bricanyl ® 250 µg β2 mimétique de courte durée d’action Voie inhalée: nébulisation 0.05 à 0.15 mg/Kg/20 min aérosol doseur +/-chambre d’inhalation Turbuhaler Voie parentérale: 0.5 µg/Kg/min jusqu’à 1µg/Kg/min IV ou SC

Bromure d’ipatropium: Atrovent ® 0,25 ou 0,5mg/ 2mL potentialise la bronchodilatation obtenue par les β2 mimétiques Peu de bénéfice dans les crises modérées, à réserver aux crises sévères 125µg avant 2 ans, 250µg entre 2 et 7 ans et 500µg apres 7 ans, toutes les 2-4h. Plotnick LH, Ducharne FM; combined inhaled anticholinergics and β2agonists for initial treatment of acute asthma in children , The Cochrane 2001

Les β2-mimétiques de courte durée d’action délivrés par une chambre d’inhalation auraient une efficacité équivalente aux nébulisations. Béta-agonist through metered-dose inhaler with valved holding chamber versus nebulizer for acute exacerbation of wheezing or asthma in children under 5 years of age: a systematic review with meta-analysis, Castro-Rodriguez JA, Rodrigo G. J, J. Pediatr. 2004

Classification Prise en charge Traitement de fond Classification Prise en charge

Crises Asthme intermittent Asthme persistant léger Asthme persistant modéré Asthme persistant grave Symptôme <1/semaine > 1/semaine < 1/jour Quotidiens Permanents Crises brèves Troubles de l’activité et du sommeil Troubles très marqués Limitation de l’activité Asthme nocturne < 2/ mois > 2/ mois >1/semaine Fréquent Usage de β2 A le demande A la demande Quotidien DEP (% de la norme) > 80% 60 à 80% <60% Variation du DEP < 20% 20 à 30% > 30%

Principes du traitement de fond Asthme intermitent Crise < 4 à 6 semaines Pas de symptome intercritique EFR normales Utilisation rare des bronchodilatateurs Asthme persistant modéré Crises > 4 à 6 semaines Symptomes intercritiques < 2/semaine Recours plus fréquent aux bronchodilatateurs Asthme persistant sévère Symptomes intercritiques > 2/semaine EFR : syndrome obstructif . DDEP>20% Recours fréquent aux bronchodilatateurs

Evaluation du bon équilibre de l ’asthme Interrogatoire Nombre de crises Nombre de prise de bronchodilatateurs Réveils nocturnes Absentéisme Tolérance à l’effort Examen Normalité de l ’auscultation Explorations fonctionnelles respiratoires absence de syndrome obstructif

Traitement des crises par β2-mimetiques de courte durée d’action Asthme intermittent: Symptômes <1 /semaine Crises brèves Asthme nocturne < ou = 2/ mois VEMS ≥ 80% de la valeur prédictive ou DEP ≥ 80% valeur perso Variabilité du VEMS ou du DEP < 20% Traitement des crises par β2-mimetiques de courte durée d’action Pas de traitement de fond Maîtrise de l’environnement Global initiative for asthma,2002

Asthme persistant léger: Symptômes > 1/semaine mais < 1/jour Crises pouvant affecter l’activité et le sommeil Asthme nocturne > 2/mois VEMS ≥ 80% valeur prédictive ou DEP ≥ 80% Variabilité du VEMS ou du DEP = 20-30% Corticoïdes inhalés: 100 à 400 µg budésonide ou équivalent Ajout possible de β2-longue durée d’action ou d’antileucotriéne: utiliser une dose d’attaque durant 1 à 2 mois puis diminution des doses jusqu’à la posologie minimale Global initiative for asthma,2002

Asthme persistant modéré Symptômes quotidiens Crises affectant l’activité et le sommeil Asthme nocturne > 1/ semaine Utilisation quotidienne de β2- mimétique de courte durée d’action VEMS = 60-80% ou DEP= 60-80% Variabilité du VEMS ou du DEP > 30% Corticoïdes inhalés à dose moyenne 400 à 800 µg budésonide ou équivalent et des β2-mimétiques de longue durée et/ou des antileucotriénes Global initiative for asthma,2002

Asthme persistant sévère Symptômes quotidiens Crises fréquentes Asthme nocturne fréquent Limitation de l’activité physique VEMS ≤ 60% ou DEP ≤ 60% Variabilité du VEMS ou du DEP > 30% Corticoïdes inhalés à haute dose >800 µg budésonide ou équivalent associés à des β2-mimétiques de longue durée d’action et des antileucotriénes ou à la théophylline voire des corticoïdes per os Global initiative for asthma,2002

2 ECOLES Débuter le traitement de fond à fortes doses pour contrôler l’inflammation, maintenir le traitement au moins 3 mois puis réduire progressivement jusqu’à la posologie minimale efficace Global initiative for asthma,2002 Augmenter progressivement les doses sans générer un sur-traitement initial Un contrôle continu est nécessaire pour s’assurer que l’asthme est maîtrisé

Les molécules Corticoïdes inhalés: Rôles: réduction de l’hyperréactivité bronchique Réduction de remodelage Réduction de la fréquence des crises Amélioration des EFR Effets secondaires: candidose buccale, toux, dysphonie,rares effets systémiques Se rincer la bouche après administration

Indications: anti-inflammatoires Produits: Béclométasone: bécotide ® 50 ou 250 µg Qvar ® 100µg Budésonide: pulmicort ® spray 100 et 200µg Pulmicort ® turbuhaler 100,200 et 400µg Pulmicort ® pour nébulisation 0.5-1 mg/2mL Fluticasone: flixotide ® aérosol-doseur 50,125 et 250 µg Flixotide Diskus 100, 250 ou 500µg Équivalent de beclométasone: 250 µg de béclométasone équivaut à 200 µg de budésonide et 125 µg de fluticasone

Β2 mimétiques de longue durée d’action Rôles: relaxation du muscle lisse bronchique en augmentant l’AMPc Indications: utilisation uniquement en complément des corticoïdes inhalés surtout pour les symptômes nocturnes ou liés à l’effort AMM: 4 ans mais ils sont couramment utilisés dés l’age de 1 ou 2 ans.

Formotérol: Foradil ® poudre 12µg Oxeze ® Salmétérol: Sérévent® aérosol doseur 25 µg Poudre diskus 50 µg

Formes combinées Corticoïdes inhalés et β2 de longue durée d’action Potentialisation réciproque: Les corticoïdes protégent contre le désensibilisation des récepteurs aux β2-mimétiques Morris HG, J. Allergy Clin immunol 1985; 75 1:1 3 Les β2-mimétiques activent les récepteurs aux corticoïdes

Sérétide ® : Fluticasone/ Salmétérol Aérosol doseur: 50, 125 ou 250µg/ 25µg Poudre diskus: 100, 250 ou 500µg/ 25µg Symbicort ® : Budésonide/ Formotérol Poudre turbuhaler:100 ou 200µg/ 6µg

Symbicort ®:Budésonide/Formotérol Utilisé comme traitement de fond à 1 (ou 2) bouffée(s) matin et soir GINA 2006 from NHBLI/WO World report global strategy for asthma management and prevention Janv. 2007: changement d’AMM, permettant une utilisation du Symbicort en cas de crise basée sur les effets bronchodilatateurs rapides et prolongés du formotérol

En cas d’exacerbation: possibilité de réaliser 1 bouffée supplémentaire, à renouveler jusqu’à 8 bouffées maximum. Rabe KF et al. , Effect of Budésonide in combination with formoterol fornreliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006, 368:744-53 En cas de consommation supérieure à 8 bouffées par jour, revoir le traitement de fond

Antileucotriénes Indications: complément des corticoïdes inhalés chez les atopiques Seul en cas d’asthme d’effort Montelukast: Singulair ® 5mg après 6 ans 10 mg chez l’adulte En 1 prise le soir au coucher, par voie orale

Corticoïdes oraux Indications: anti-inflammatoire lors d’exacerbations aigues ou en cas sévère persistant Produits: Méthylprednisolone:solumedrol ® IV Prednisolone: Solupred ® Prednisone: Cortancyl ® Posologie: 1 à 2 mg/Kg/j per os ou IV

Nouvelles thérapeutiques Ciclésonide: Corticoïde inhalé, Alvesco® Pro médicament converti en métabolite actif dans le poumon Corticoïde inhalé utilisé au Canada, en cours d’étude pour les 4-15 ans 100µg: 125 µg fluticasone et 200µg budésonide Pourrait être utilisé en une seule prise

Mométasone: Corticoïde inhalé, asmanex twisthaler® Affinité in vitro 5 fois supérieure au budésonie et 1.5 à la fluticasone Amélioration des EFR du matin en cas prise le soir et réduction de la consommation de β2-mimétiques Indication: asthme sévère nécessitant une corticothérapie orale, AMM après 12 ans Posologie: 220 à 440 µg par jour en 1 à 2 prise

Omalizumab: Anticorps recombinant anti IgE; Xolair® Utilisation en voie SC toutes les 2 à 4 semaines Indication: asthme sévère d’origine allergique avec un taux élevé d’IgE dés 12 ans, présence de test cutané fortement positif pour pneumallergène per-annuel Dose selon le poids et le taux d’IgE (75 à 375 mg) Prescription initiale annuelle hospitalière Effets secondaires:Hypersensibilité grave avec angioedème, œdème laryngé,réaction au point d’injection.

Techniques d’inhalation Aérosols doseur +/- chambre d’inhalation Inhalateur de poudre sèche: nécessite une coordination main-bouche Nébulisation 2 paramètres sont importants à prendre en compte: Le diamètre aérodynamique massique média (=taille médiane de la particule) La déviation standard géométrique (=indice de dispersion)

Etapes de prise d ’un spray Retirer le bouchon (1%) Secouer (43%) expirer (29%) positionner le spray (29%) inhaler lentement (64%) déclencher l ’aérosol (57%) poursuivre l ’inhalation (46%) retenir sa respiration (43%)

Avant 3 ans: chambre d’inhalation avec masque facial Après 3 ans: chambre d’inhalation sans le masque facial Grand enfant: aérosol doseur seul Tout age: nébulisation

Chambres d’inhalation

Poudres sèches

Nébulisations

Effets secondaires de la corticothérapie inhalée chez l’enfant

L’asthme est une maladie bronchique chronique de mécanisme inflammatoire qui requière un traitement de fond anti inflammatoire dès le stade persistant afin d’obtenir un contrôle des symptômes et prévenir le remodelage bronchique Les CI sont à la base du traitement de fond

Effets locaux à court terme 61 % Toux pendant l’inhalation 39,7 % BDP > BUD, chambre d’inhalation Soif 21,9 % : association beta2LA-CI Voie rauque 14,1 %: association beta2LA-CI Dysphonie 11,1 %: chambre d’inhalation ou nébuliseur, doses élevées Candidose orale 10,7 % Dermite péri-orale 3 % et hypertrophie de la langue 0,3% : nébulisation +++ Dubus et al Allergy 2001 (1)

Risque : Non observance thérapeutique Solutions : Modification système d’inhalation Modification produit Rinçage bouche (candidoses)

Vitesse de croissance A court terme (< 6 mois) Technique : knémométrie Mesure la croissance de la jambe toutes les semaines Peu ou pas de ralentissement pour des doses ≤ 400 µg/j de BUD, 200 µg/j de BDP, 200 µg/j de FP 2-5 Réduction de 50% ou suppression totale de la croissance pour des doses ≥ 800 µg/j de BUD et 400 à 800 µg/j de BDP 2,6

Vitesse de croissance A moyen terme : Plusieurs études randomisées montrent une absence de diminution de vitesse de croissance chez des nourrissons et enfants traités par des doses de FP ≤ 200 µg/j pendant 1 à 2 ans 7-10,28 par des doses de BUD de 200 µg/j pendant 3 à 6 ans 11 Une étude réalisée sur 40 nourrissons asthmatiques sévères traités 1 an par nébulisations de BUD 1 à 2 mg/j n ’a pas montré d ’altération de leur croissance linéaire 12

Vitesse de croissance 2 études montrent une diminution de vitesse de croissance Modérée chez des nourrissons traités 2 ans par FP 200 µg/j, avec tendance au rattrapage après arrêt du traitement 13 Chez des enfants traités 20 mois par 400 µg/j de BDP 10 Plusieurs études montrent un ralentisement de vitesse de croissance chez des enfants traités 7 à 12 mois par 400µg/j de BDP 14-16

Vitesse de croissance La méta-analyse de Allen DB et al montrait peu d’effet sur la croissance à moyen terme chez l’enfant pour des doses de BDP < 800µg/j 17

Vitesse de croissance Plusieurs études réalisées sur de larges populations d’asthmatiques âgés de moins de 12 ans traités par BUD ou BDP 100 à 2500 µg/j ont montrés que le ralentissement de croissance observé la 1ère année de traitement disparaissait au cours des 3 années suivantes 18,19

Taille finale Plusieurs études montrent l’absence de retentissement de la CI sur la taille définitive ; la taille finale est la plupart du temps supérieure à la taille prédite 20-24 Agertoft et al New Engl J Med 2000

Métabolisme osseux Etude des marqueurs biologiques d’ostéoformation* Pas de retentissement pour des doses de FP ≤ 200 µg/j, BDP et BUD ≤ 800 µg/j 25-27,28 Diminution de ces marqueurs pour des doses de FP ≥ 500 µg/j et de BUD > 800 µg/j 29 avec normalisation après diminution des doses * 1-carboxyterminal telopeptide (ICTP), osteocalcine, hydroxyproline urinaire, parathormone, 25 et 1,25 dihydroxycholecalciferol

Ostéodensitométrie Pas de modification significative chez l ’enfant pour des doses de BDP et BUD ≤ 400 µg/j, PF ≤ 200 µg/j 9,25,28,30-35 sur des durées de 6 mois à 6 ans

Fonction surrénalienne Pas de retentissement pour des doses de FP ≤ 200 µg/j 36-37, BUD ≤ 800 µg/j 27,38-44 et BDP ≤ 200 µg/j 44-45 Freinage surrénalien biologique (test synacthène, cortisolurie 24h) pour des doses de FP ≥ 500 µg/j ≥ 6mois 50-54 , BDP ≥ 400 µg/j 43-45 réversible après diminution des doses. 41 cas publiés de décompensation clinique pour des doses de FP de 500 à 2000 µg/j chez des enfants de 4 à 10 ans 52,54-58

Cas rapportés d’ISA sous FP Auteurs Nb Age (ans) Dose/j FP (µg) Durée Symptômes Drake 4 4-8 1000-1500 2-5 ans hypoglycémies Todd 28 500-2000 Hypoglycémies : 23 Convulsions : 13 Comas : 9 DC : 1 Patel 4-7 500-1000 Hypoglycémies : 2 Perte de poids et ralentissement croissance : 2 Macdessi 2 4-10 2 ans Hypoglycémies Taylor 1 9 550 6 mois hypoTA, faciès cushingoïde Duplantier 12-16 1200 et 1800 4 et 8,5 mois Prise de poids, soif, asthénie

Ophtalmologie Aucune étude pédiatrique n’a décrit la survenue de cataracte sous corticothérapie inhalée au long cours quelle que soit la posologie

Conclusion Pas d’ effet sur la densité minérale osseuse, la fonction surrénalienne et la taille définitive des CI aux doses AMM Les cas d ’ISA sont très rares, en rapport avec des doses élevées de CI

Les CI sont toujours préférables : aux risques d’un asthme déséquilibré à l’administattion ponctuelle mais régulière des corticoïdes oraux

Surveillance clinique toujours nécessaire (idiosyncrasie) Si posologie nécessaire ≥ 500 µg/j FP, ≥ 800µg/j ou 1 mg/j nébulisation de BUD ou ≥ 1000 µg/j BDP ≥ 6 mois : prévoir un avis spécialisé Rechercher et traiter/éliminer un facteur aggravant de la maladie (allergie, tabagisme passif, pathologie ORL, RGO)

Penser aux alternatives à l’augmentation des doses de CI : Association d’un β2 de longue durée d’action Ajout d’un antileucotriène Omalizumab Xolair selon indications particulières

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