Service de gastroentérologie, CHU Liège Les maladies inflammatoires du tube digestif: rappels et actualités DES médecine interne mars 2006 Edouard LOUIS, MD, PhD Service de gastroentérologie, CHU Liège CBIG ULg

Gènes Environnement Inflammation: Phenotype: -chronique -rôle central des cell. Monon. -déficit d’apoptose -TH1 ou TH2 ou autre -anomalie de réponse au mat. luminal -composante auto-immune Phenotype: -type -localisation -comportement anatomique -aggressivité

NOD2/CARD15 Bactéries entériques Peptidoglycans NOD2/CARD15 Régulationapoptose Activation NFkB Hugot Nature 2001 Ogura Nature 2001 Hampe Lancet 2001

Tabagisme Augmente le risque de MC Augmente l ’agressivité de MC Inverse dans RCUH Mécanisme ? Mucus, flore, IgA secrétoires, vascularisation

Présentation clinique Prevalence de 0.2 à 0.3% dans nos populations Diarrhée et/ou douleur abdominale chronique Associées avec Altération état général, syndrôme inflamm, manif extra-dig dans Crohn Rectorragies dans RCUH Dépression, fibromyalgie, post-entérite dans IBS Diabète, dysthyroïdie, dermatite herpétiforme, hypotrophie, carences dans mal coeliaque Pathologies dysimmunitaires, médicaments dans colites collagènes et lymphocytaires

Cancer colo-rectal Sténoses intestinales Fractures sur ostéoporose Abcès et fistules

Stratégie diagnostique Biologie: orientation générale, inflammation, carence, sérologie coeliaque Endoscopies haute et basse avec biopsies étagées Marqueurs biologiques complémentaires Exploration du grèle

Fecal calprotectin Correlates with fecal excretion of indium-111-labelled granulocytes in IBD Roseth et al. Scand J Gastroenterol 1999; 34: 50 Can differentiate between IBD and IBS Tibble et al. Gut 2000; 47: 506 Can not differentiate between IBD and colorectal cancer Summerton et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 841

Diagnostic value of ASCA and pANCA in IBD ASCA+ and pANCA- :diagnosis of CD Sensitivity: 49-64% Specificity: 94-97% Positive predictive value: 86-96% ASCA- and pANCA+ :diagnosis of UC Sensitivity: 44-57% Positive predictive value: 75-92.5% (1) Quinton et al. Gut 1998; 42: 788. (2) Peeters et al. Am J Gastroenterol 2001; 96:730. (3) Sandborn et al. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 192. (4) Linskens et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1013

Progrès en imagerie médicale dans les maladies inflammatoires intestinales RMN du pelvis Entéro-RMN Echographie avec contraste Entéro-scanner Vidéo-capsule

LA VIDÉOCAPSULE ENDOSCOPIQUE

ULCÈRE DU GRÊLE MALADIE DE CROHN

Normalisation de la qualité de vie BUT du traitement Normalisation de la qualité de vie

Armes thérapeutiques Traitements visant à réguler l’inflammation Traitements « anti-inflammatoires » antibiotiques Immunosuppresseurs Thérapies biologiques Traitements symptomatiques Modifications du mode de vie Chirurgie

New concept of IBD treatment Azathioprine Anti-CD3 T cells (wrong cycling) DC Inflammatory cascade Probiotics Anti-IL12 Apoptotic cells Steroid 5ASA Regulatory T cells Infliximab Azathioprine Methotrexate IL10 TGFb

Traitement de la RCUH

Remarques préliminaires La RCUH évolue habituellement par poussées entrecoupées de rémissions Le traitement d’une poussée doit être conduit jusqu’à disparition des lésions Un traitement d’entretien doit être maintenu La chirurgie peut être virtuellement curative

Facteurs influençant les choix de traitement dans la RCUH Traitement d’entretien en cours lors de la poussée Étendue de la maladie Âge du patient et durée de la maladie Sévérité de la poussée

Stratégie de traitement d’une poussée 5-ASA, oral ou topique Corticoïdes, oral ou topique Infliximab Cyclosporine Chirurgie

Stratégie de traitement d’entretien 5-ASA, oral ou topique Azathioprine Infliximab Chirurgie

Traitement de la maladie de Crohn

Remarques préliminaires La maladie de Crohn est le plus souvent une maladie chronique active N’importe quel segment du tube digestif peut être atteint Des lésions persistent souvent même en phases de rémission Les lésions chroniques transmurales conduisent aux complications sténosantes et fistulisantes

Facteurs influençant la stratégie de traitement Âge du patient Qualité de vie Aggressivité et fréquence des périodes symptomatiques Localisation de la maladie Existence de complications sténosantes et/ou fistulisantes

Stratégie de traitement de la poussée dans la maladie principalement iléale 5-ASA, Antibiotique Budésonide (traitement court) Azathioprine/methotrexate Infliximab Chirurgie

Stratégie de traitement d’entretien maladie principalement iléale Pas de traitement (ou 5-ASA) Azathioprine/methotrexate infliximab

Stratégie de traitement d’une poussée mala die colique 5-ASA, antibiotique Corticoïde (traitement court) Infliximab Alimentation entérale

Stratégie de traitement d’entretien maladie colique Pas de traitement (ou 5-ASA) Azathioprine/methotrexate infliximab

La maladie de Crohn ano-périnéale Douleurs péri-anales, suintements, orifices fistuleux cutanés, fistules recto-vaginales… Bilan lésionel, drainage de toute les collections, seton ou mise à plat si non traumatisant Antibiotiques (métronidazole) Azathioprine

La maladie de Crohn ano-périnéale Réfractaire au traitement de première ligne ou complexe Bilan lésionel, drainage de toute les collections, seton ou mise à plat si non traumatisant Infliximab Azathioprine, éventuel antibiotique intermittent

Les immunosuppresseurs dans la maladie de Crohn et RCUH Azathioprine: 2-2.5 mg/Kg 6-mercaptopurine: 1-1.5 mg/kg Methotrexate: 25 mg/sem IM 3mois puis 10-15 mg/sem per os, sous-cut ou IM Suivi clinique et biologique régulier, durée indéfinie

L’Infliximab comme traitement de la maladie de Crohn et RCUH Indications: Maladie luminale réfractaire (principalement iléale non compliquée ou colique) Maladie fistulisante (principalement périanale) Fait partie d’une stratégie de prise en charge et doit être associé à un immunosuppresseur Exclure BK latent, exclure infections intercurentes Traitements systématiques ou à la demande ? Problèmes d’auto-immunités et d’immunisation contre la molécule

Remarques diverses

Traitement symptomatique des IBD Une large proportion d’IBD souffre aussi d’IBS, ou des conséquences des poussées ou chirurgies antérieures. Attention à l’escalade thérapeutique injustifiée Ralentisseurs du transit Questran Anti-spasmodiques Anti-dépresseurs Jusqu’à 30% des patients IBD peuvent avoir une anémie (très majoritairement ferriprive et inflammatoire). traitement par Fer oral, Fer IV

Grossesse et IBD Avant conception attendre phase rémission arrêt impératif MTX, ciclosporine Discuter arrêt AZA/6MP 3 mois avant Attendre 6 mois après anti- TNFa Suppléments en folates Contact avec obstétricien Durant la grossesse Dérivés 5ASA: diminuer dose? Suppléments fer et folates Arrêt tabac (MC) Si poussée: 5ASA, corticoïdes, nutrition artificielle prévention maladie thromboembolique si maladie active Surveillance obstétricale renforcée 3ème trimestre Lors de l’accouchement Discuter césarienne si lésions anopérinéales ou AIA Surveillance nouveau-né si corticoïdes (ISR), AZA (leucopénie), sulfasalazine (ictère) Après accouchement Pas d’allaitement maternel si AZA Maintenir arrêt tabac (MC)

Cancer et IBD Risque accru surtout dans les formes coliques. Principalement au delà de 10 ans d’évolution. >15% au delà de 20 ans. Surveillance coloscopique en attendant mieux. Colectomie en cas de dysplasie multifocale non résécable endoscopiquement

Nutrition et IBD Aucun régime ne favorise les IBD ou leurs poussées Régimes individuels (tolérances) Attention aux carences Dans les poussées sévères, l’alimentation entérale est équivalente à la parentérale

Psychologie et IBD Aucun profil psychologique ou psychiatrique n’a été clairement associé aux IBD Le stress peut avoir une influence sur le déclenchement des poussées La maladie chronique peut créer un cercle vicieux dépressif Psychothérapie parfois utile

Ostéoporose et IBD 20-40% des patients avec IBD sont ostéoporotiques Risque relatif de fracture: 1.3-2.5 Multifactorielle Faire mesure de densité osseuse et metabolisme phospho-calcique Tout traitement corticoïde associé à Ca VitD Traiter en fonction de la densité osseuse par Ca, Vit D, biphosphonate Insister sur arrêt tabac et stimuler activité physique

Traitement des manifestations articulaires dans les IBD Différents types: Axiales Périphériques, multiples petites articulations Périphériques quelques articulations moyenne Calibrer traitement en fonction de l’impact sur qualité de vie: Si léger: sulfasalazine, paracétamol Si moyen: AINS Si important: discuter remicade

Maladie de Crohn à expression principalement iléale Absence de complication -douleurs abdominales post-prandiales, diarrhée légère à modérée Mesalazine 4g/j en continu Antibiotiques par intermittence Budésonide par intermittence

Maladie de Crohn à expression principalement iléale Absence de complication -réfractaire au traitements de première ligne Intérêt des corticoïdes classiques ? Discuter immunosuppresseur voire remicade Discuter chirurgie (longueur de l’atteinte ?)

Maladie de Crohn à expression principalement iléale Avec complication: sténose et/ou fistule -douleur continue, inhibitions alimentaires, altération de l’état général -traitements médicamenteux généralement inefficaces sauf corticoïdes transitoirement Discuter chirurgie (longueur de l’atteinte ?)

Maladie de Crohn à expression principalement iléale Prise en charge post-opératoire -80-90% de récidive endoscopique à 1 an -intensité de cette récidive prédit la récidive clinique Pas de traitement systématique Coloscopie 6 mois-1 an après chirurgie Calibrage du traitement en fonction de la récidive endoscopique (rien, mesalazine, azathioprine)

Maladie de Crohn à expression principalement colique Douleurs abdominales continues, diarhhées, altérations de l’état général d’intensité variable Traitements aigus à calibrer en fonction de la sévérité des poussées: Mesalazine (4g/j) Antibiotiques (quinolones, metronidazole) Corticoïdes (1mg/Kg) remicade

Maladie de Crohn à expression principalement colique Douleurs abdominales continues, diarhhées, altérations de l’état général d’intensité variable Traitements chroniques à calibrer en fonction de la sévérité des poussées et de leur fréquence Si poussées peu sévères, peu fréquentes, répondant à la mesalazine: maintenir la mesalazine Si poussées sévères, fréquentes, si corticodépendance, si nécessité de remicade: mise sous immunosuppresseurs

Poussée légère de RCUH Définition 3-5 selles/j Diarrhée sanglante Douleurs abdos légères à modérée avant les selles Pas d’impact significatif sur la vie quotidienne Bon état général

Poussée légère de RCUH Traitement de la poussée Salicylés oraux (maximalisation): Sulfasalazine 4-6 g/j (moins cher) Mesalazine 2-4 g/j (mieux toléré) Si localisation recto-sigmoïdienne: traitement par mesalazine topique (1-4g/j) ou éventuellement stéroïdes (budésonide)

Poussée légère de RCUH Traitement d’entretien Maintien du traitement ayant induit la rémission quelques mois. Essai ensuite de baisser progressivement la dose (minimum 1.5-2g/j per os; topique 1j/3)

Poussée modérée de RCUH Définition 5-8 selles /j Diarrhée sanglante Douleurs abdominales persistantes Fatigue, légère perte de poids et légère altération de l’état général Impact sur la vie professionnelle et quotidienne Généralement pas besoin d’hospitaliser

Poussée modérée de RCUH Traitement de la poussée Glucocorticoïdes oraux: 0.5-1 mg/Kg d’équivalent prednisolone Association éventuelle avec traitement topique (mesalazine ou stéroïdes)

Poussée modérée de RCUH Traitement d’entretien Sevrage progressif des corticoïdes (traitement de 2 mois) Mesalazine 2-4 g/j Associer éventuellement traitement topique mesalazine (1/j à 2/semaine)

Corticodépendance dans la RCUH Discuter azathioprine ou 6-MP Discuter infliximab Discuter chirurgie Eléments influençant le choix: Âge du patient Durée de la maladie (risque de cancer) Qualité de vie Choix du patient

Attaque sévère de RCUH Définition Entité d’emblée médico-chirurgicale Plus de 6 selles sanglantes/j Fièvre PA <100 mmHg Poul > 100/min Anémie (Hg < 10g) Syndrome inflammatoire (VS >30) Critères de sévérité à l’abdomen sans préparation Critères de sévérité endoscopique Entité d’emblée médico-chirurgicale

Attaque sévère de RCUH Traitement de première ligne Corticoïdes IV: 1 à 2 mg/Kg d’équivalent prednisolone durant 1 semaine Antibiothérapie (spectre digestif) Régime sans résidu Suivi médico-chirurgical avec examen clinique et ASP quotidien.

Attaque sévère de RCUH Traitement si échec des corticoïdes après une semaine Infliximab (compassionate use) Cyclosporine Intravenous continuous infusion 5-10 days 2 mg/Kg/day Anti-pneumocystis prophylaxis 60-80% of rapid clinical remission

Poussée sévère de RCUH Traitement d’entretien Discuter azathioprine ou 6-MP Retraitement par infliximab Discuter chirurgie Eléments influençant le choix: Âge du patient Durée de la maladie (risque de cancer) Qualité de vie Choix du patient