Coagulation intravasculaire disséminée:  physiopathologie,          diagnostic clinico-biologique et traitement Pr François Mullier, Pr Bernard Chatelain Réunion des utilisateurs ACL 21 février 2013

Résumé Introduction: Rappels sur l’hémostase Physiopathologie de la CIVD Diagnostic clinico-biologique (+ lien avec survie): Thrombocytopénie aux soins intensifs Thrombocytopénie et CIVD TP/TCA Fibrinogène Produits de dégradation de fibrine Score ISTH Futur Traitement Conclusions

Introduction: Rappel sur l’hémostase AG Turpie; C Esmon. Thromb Haemost 2011; 105: 586–596

Physiopathologie + increased anionic phospholipid availability Widespread fibrin deposition Organ failure Adapted from LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16: 151-161

Physiopathologie Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16: 151-161

Physiopathologie N’apparait jamais seule  reconnaissance de la maladie qui peut entrainer CIVD: clef pour prise en charge appropriée Large spectre: sepsis, maladie maligne, traumatisme, maladie hépatique et anomalies vasculaires Aussi : grossesse compliquée par rupture placentaire empoisonnement, envenimation ou réactions transfusionnelles majeures M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Physiopathologie: saignement vs thrombose CS.Kitchen Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:240-6.

Diagnostic clinico-biologique Pas de test de labo pouvant affirmer ou exclure diagnostic de CIVD  symptômes + association de tests labos Situation extrêmement dynamique  tests labos= un instantané de cet état dynamique  importance de répéter les tests labos et observations cliniques Maladie sous-jacente: influence possible sur tests labos M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC Wada H. and coll. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4. 

Diagnostic clinico-biologique Cependant, combinaison tests avec condition clinique connue pour être associée à une CIVD peut être utilisée pour le diagnostic avec un degré de certitude raisonnable dans la majorité des cas Argument pris en considération lors du développement du score de l’ISTH M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: Consommation Activation Mesure indirecte du degré de formation de fibrine par la lyse LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16: 151-161

Diagnostic clinico-biologique Ordre de fréquence : Thrombocytopénie Produits de dégradation de la fibrine augmentés Temps de prothrombine prolongé Temps de céphaline activée prolongé Fibrinogène abaissé M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI Très fréquente aux SI (40%) (nombreuses comorbidités) Marqueur de sévérité : Scores plus élevés en comparaison avec patients avec taux de plaquettes normal à l’admission (Multiple Organ Dysfunction Scores (MODS), Simplified, Acute Physiology Scores (SAPS), et Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) )  Mortalité: 31%–46% (thrombocytopéniques) vs 16%–20% (non-thrombocytopéniques)

Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI Ampleur de la diminution plaquettaire corrèle plus fortement avec événements défavorables que la valeur absolue du nadir plaquettaire  Évaluer uniquement le taux plaquettaire nadir pendant le séjour aux SI= sursimplification. Taux Plaquettaire: Très dynamique Reflet de la production médullaire d’environ 150 milliards de plaquettes par jour et d’une survie d’environ 10j en conditions normales Evolution plaquettaire fournit information importante sur la(les) cause(s) probable(s) de thrombocytopénie et son traitement efficace et approprié A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI Différentiation des causes de thrombocytopénie essentiel pour traitement efficace et approprié Bp de patients SI: diminution significative pendant premiers jours aux SI : cause fréquence: chirurgie majeure ex: bypass cardiopulmonaire < 150X109/L chez 56.3% des patients < 50X 109/L chez 2.9% des patients endéans les 10j après chirurgie A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI Nadir entre J1 et J4 après chirurgie Augmentation jusqu’au niveau préop: J5-J7 Augmentation jusqu’à 2-3X niveau préop avec un pic à J14 Post-chir cardiaque: 5%: nadir après J4 1.2%: thrombocytopénie sévère (<50 X109/L) après J4 A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI Absence d’augmentation (ou diminution trop peu importante) après chute initiale des 4 premiers jours: fortement associée avec mortalité et séjour prolongé aux SI Thrombocytopénie présente à J14 ou absence d’augmentation relative : prédicteur plus fort de la mortalité que le nadir plaquettaire (admission ou début séjour SI) A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI Mortalité thrombocytopénie à J4 vs J14: 33% vs 66% Moins d’info disponible sur la dynamique plaquettaire des patients SI médicaux: <150X109/L: 90% endéans les 5 jours, 40% des cas endéans les 3 jours Normalisation entre J3 et J7 : > 150X109/L. A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43

Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie et CIVD Réduction taux plaquettes: signe sensible (mais non spécifique) de CIVD (cfr conditions associées avec CIVD: LA, sepsis,…peuvent faire chuter les plaquettes sans CIVD) Thrombocytopénie: jusqu’à 98% des CIVD <50X109/l dans 50% des cas Une seule détermination plaquettaire: pas très utile car taux de plaquettes peux rester dans les valeurs normales (150–400X109/l) M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: TP/TCA Prolongé dans environ 50–60% (! IH, AVK)  Causes: Consommation des facteurs de coagulation Défaut de synthèse par fonction hépatique anormale ou déficit en vitamine K Perte des facteurs de coag par saignement massif Normal ou raccourci dans presque 50% - Facteurs de coagulation activés circulants (IIa,Xa) qui peuvent accélérer la génération de thrombine TP/TCA normal ne permet pas d’exclure l’activation de l’hémostase Monitoring répété nécessaire M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: Fibrinogène Largement recommandé comme outil utile pour le diagnostic de CIVD En réalité, pas très utile dans la plupart des cas Protéine de phase aigue  malgré consommation en cours, taux plasmatique peut rester dans les valeurs normales pendant une longue période Sensibilité hypofibrinogénémie: 28-43% Hypofibrinogénémie détectée dans les cas très sévères uniquement M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et monomères de fibrine SS. Adam et al. Blood. 2009;113:2878-2887

Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et monomères de fibrine Augmentation activité fibrinolytique  augmentation produits de dégradation de la fibrine (incluent D-dimères) PDFs: pas de discrimination entre produits de dégradation en fibrine cross-linkée et dégradation fibrinogène  spécificité limitée Bp de conditions autres que la CIVD (trauma, chir récente, MTEV) associées avec élévation des PDFs (incluant D-dimères) M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et monomères de fibrine PDFs métabolisés par foie et secrétés par rein  taux influencés par défauts fonctions hépatique et rénale PDFs à ne pas considérer comme test isolé dans la CIVD mais comme indicateur utile du dvpt de CIVD PDFs aussi utiles pour diagnostic différentiel (pathologies avec thrombocytopénie ou temps de coag prolongés ex: maladies chroniques du foie) M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine (D-dimères vs monomères de fibrine) D-dimères non dérivés du fibrinogène (par opposition aux PDFs) Cependant, Ac monoclonaux utilisés dans les tests reconnaissent aussi bp de fragments de fibrine cross-linkée sans protéolyse préalable par plasmine 2–3% du fibrinogène plasmatique converti en fibrine et ensuite dégradé  petites quantités de D-dimères dans le plasma de sujets sains. M.Righini et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 1059–71.

Diagnostic clinico-biologique: Score ISTH M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: Score ISTH Sensible aux CIVD de cause infectieuse ou non Sensibilité: 91% (référence: expert) Spécificité: 97% (référence: expert) Corrélation forte entre un score plus élevé et mortalité Chaque point augmente OR pour mortalité de 1.25–1.29 M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: Score ISTH Score ISTH positif: facteur pronostic indépendant de mortalité: 43% vs 27% en l’absence d’un score + Gain en valeur pronostique en augmentant la valeur prédictive du score APACHE: - Chaque point du score ISTH augmente l’OR pour mortalité de 1.29 - Chaque point du score APACHE augmente l’OR pour mortalité de 1.07 M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: Futur: monomères de fibrine Avantages théoriques de la mesure des monomères de fibrine solubles: - Reflète action de la thrombine sur fibrinogène Générés uniquement en intravasculaire non influencés par fibrine extravasculaire causée par inflammation locale ou trauma Sensibilité: 90–100% pour le diagnostic de CIVD Très faible spécificité (Horan & Francis, 2001). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: Futur: monomères de fibrine Cependant, incorporation dans le score ISTH (à la place des D-dimères) pourrait améliorer la spécificité du score (Dempfle et al, 2004a). Historiquement problème majeur: quantification fiable avec large discordances entre tests (McCarron et al, 1999; Dempfle et al, 2001). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Diagnostic clinico-biologique: autres marqueurs The reduction of natural anticoagulants such as antithrombin (AT) and protein C (PC) is common in DIC. Although measuring the AT activity may be useful for achieving the full efficacy of heparin, it is not quick and easily measured in all hospitals. A reduction in ADAMTS13 activity and elevation of soluble thrombomodulin (TM), plasminogen activator inhibitor I (PAI-I) and von Willebrand factor propeptide are often observed in DIC and these have been shown to have prognostic significance. An atypical light transmittance profile on the activated partial thromboplastin time (APTT) as the biphasic waveform, has been associated with DIC and appears to have a positive predictive value for DIC. Wada H. and coll. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4. 

Diagnostic clinico-biologique: Futur JC. Gris et al. Journal of Thromb Haemost 2011; 9: 1252–1255

Diagnostic clinico-biologique: Futur Entrée aux SI avec choc septique D-dimères (DDi), Monomères de fibrine (MF) et score ISTH positif calculé en utilisant DDI ou MF: associés avec un mauvais résultat à 90 jours Augmentation graduelle significative du risque de décès en augmentation le score ISTH calculé en utilisant MF JC. Gris et al. Journal of Thromb Haemost 2011; 9: 1252–1255

Diagnostic clinico-biologique: Futur JC. Gris et al. Thromb Haemost 2011; 106: 1228–1230

Diagnostic clinico-biologique: Futur Choc septique: - Comparaison précoce entre DDi et MF permet d’identifier un sous-groupe à risque de mauvaise survie  Intérêt de combiner MF et DDI. - Intervention thérapeutique précoce pour moduler le système fibrinolytique pendant le choc septique pourrait être interessante ex: inhibiteurs de (PAI)-1 JC. Gris et al. Thromb Haemost 2011; 106: 1228–1230

Traitement Pierre angulaire: traitement de la cause (Grade C, Level IV). Ne pas baser la transfusion plaquettes/plasma sur les tests labos et ne les réserver qu’aux patients qui saignent (Grade C, Level IV) ou à haut risque de saignement M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Traitement: Plaquettes Indications transfusions plaquettaires (Grade C, Level IV): CIVD et saignement ou à haut risque de saignement (post-op ou devant subire une intervention invasive) ET plaquettes <50 X109/l CIVD sans saignement: pas de transfusion sauf si haut risque de saignement (Grade C, Level IV). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Traitement: Plasma frais congelé CIVD avec saignement + TP/TCA prolongés (1,5X) ou fibrinogène <1,5g/l: plasma frais congelé peut être utile Pas de preuve que la transfusion de plasma stimule l’activation de la coagulation (Grade C, Level IV). Wada H. and coll. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4.  M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Traitement: concentrés de facteurs Si transfusion PFC impossible chez patients avec saignement (surcharge liquide)  concentrés en facteurs ex: complexe prothrombinique concentré (CPC) CPC: correction partielle du déficit car ne contient que certains facteurs or CIVD: déficit global en facteurs de coag (Grade C, Level IV). Hypofibrinogenémie sévère (<1 g/l) persistante malgré PFC  concentré de fibrinogène ou cryoprécipité (Grade C, Level IV). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Traitement: héparine CIVD où thrombose prédomine  héparine à dose thérapeutique Si co-existence chez ces patients d’un haut risque de saignement: HNF en continu (courte demi-vie, réversibilité) M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Traitement: héparine Utiliser des doses ajustées au poids (10 μg/kg/h) sans vouloir maintenir le ratio TCA patient/contrôle entre 1.5-2.5 (suivi complexe) CIVD sans saignement: prophylaxie thrombose veineuse par doses prophylactiques HNF ou HBPM: recommandé (Grade A, Level IB). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Traitement Avant janvier 2012: Patients avec CIVD et sepsis: considérer protéine C activée humaine recombinante (infusion continue,24 μg/kg/h pendant 4jours) (Grade A, Level Ib) SAUF: Patients à haut risque de saignement (plaquettes <30 X 109/l). Procédures invasives: arrêt juste avant intervention (demi-vie 20min) et réinstaurer quelques heures après, en fonction du contexte clinique (Grade C, Level IV). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Traitement J.Thachil et al. British Journal of Haematology 2012; Jan 9 Epub ahead of print.

Traitement Essai placebo-controlled: PROWESS–SHOCK (n=1696) Toutes causes de mortalité à 28 jours: 26.4% (PCA) vs 24.2% (placebo) relative risk: 1.09; 95% CI (0.92, 1.28), P-value = 0.31 Pas de réduction de mortalité dans la population de patients avec déficit sévère en protéine C Risque de saignement sévère 1.2% (PCA) vs 1.0% (placebo)  Eli Lilly; EMA, FDA: Product withdrawal J.Thachil et al. British Journal of Haematology 2012; Jan 9 Epub ahead of print.

Traitement: antithrombine et antifibrinolytiques Antithrombine non recommandée (Grade A, Level Ib). Antifibrinolytiques: - En général non recommandés (Grade C, Level IV). - CIVD avec état hyperfibrinolytique et saignement sévère: traitement possible par analogues de lysine comme acide tranexamique (1 g toutes les 8 h) (Grade C, Level IV). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Conclusions: diagnostic clinico-biologique Information clinique (condition associée + symptômes) et biologique nécessaire (Grade C, Level IV). Score ISTH: mesure objective de CIVD En cas de CIVD, corrèle avec le devenir clinique (Grade C, Level IV). Dynamique  répéter tests labos et observations cliniques (Grade B, Level III). M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC

Conclusions: diagnostic clinico-biologique Thrombocytopénie: Marqueur de sévérité aux SI Dynamique > nadir J4, J7 et J14!

Conclusions: traitement Traitement de la cause Uniquement patients qui saignent ou à haut risque de saignement Saignement: - 1er choix: plaquettes - PFC si TP/TCA prolongé - CPC si surcharge liquide - Fibrinogène si <1g/l malgré PFC

Conclusions: traitement Thrombose: HNF (si risque saignement) ou HBPM: dose thérapeutique CIVD sans saignement: dose prophylactique Non recommandés: Antithrombine Antifibrinolytiques (sauf état hyperfibrinolytique et saignement sévère) Protéine C activée

Conclusions Bp de travail de recherche encore nécessaire… Wada H. and coll. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4. 

Merci de votre attention…